Registr mechanických rekanalizací u akutního iktu –  pilotní výsledky multicentrického registru

Souhrn

Úvod:
Nejčastějším podkladem ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) je akutní okluze mozkové tepny. Časná rekanalizace je spojena se signifikantně vyšší šancí na dosažení soběstačnosti pa­cienta a snížením mortality. V posledních letech se k farmakologické léčbě připojily mechanické (neurointervenční) metody. Cílem registru je zmapovat dostupnost a sledovat bezpečnost a úspěšnost mechanických rekanalizačních metod v běžné klinické praxi.

Metodika:
Do registru jsou zadáváni konsekutivně všichni pa­cienti s akutní iCMP a léčení metodou mechanické rekanalizace v zúčastněných komplexních cerebrovaskulárních a iktových centrech v České republice. Po prvním zpracování údajů jsou prezentována demografická data, tíže iktu, úspěšnost rekanalizace, výsledný klinický stav pa­cientů a frekvence symp­tomatického intrakraniálního krvácení (SICH).

Výsledky:
Do multicentrického registru bylo od 1. 1. 2006 do 21. 9. 2014 zařazeno celkem 353 pa­cientů (210 mužů, průměrný věk 66,0 ± 13,1 let) s akutní iCMP a okluzí krční nebo mozkové tepny, kteří byli léčeni endovaskulárně. Medián vstupního NIHSS skóre byl 16 bodů. Rekanalizace tepny (TICI 2b‑ 3) bylo dosaženo v 58,6 % a soběstačnosti po třech měsících (modifikovaná Rankinova škála, mRS 0– 2) u 45,3 % pa­cientů. SICH se vyskytlo u 4,2 % pa­cientů a tříměsíční mortalita v celém souboru činila 26,1 %.

Závěr:
V České republice v současnosti funguje systém organizace péče o pa­cienty s iCMP na vysoké úrovni s dostupností nejen systémové trombolýzy, ale také metod mechanické rekanalizace. Prováděné endovaskulární výkony se jeví jako bezpečné s vysokou úspěšností rekanalizace tepny.

Klíčová slova:
cévní mozková příhoda – registr – okluze tepny – mechanická rekanalizace – terapie

Úvod

Cévní mozkové příhody (CMP) jsou jednou z nejčastějších příčin mortality, morbidity a invalidizace v rozvinutých zemích, přičemž více než 80 % z nich tvoří ischemické ikty [1,2]. Nejčastějším podkladem mozkové ischemie je akutní okluze mozkové tepny, kterou lze detekovat u více než 70 % pa­cientů v průběhu prvních šesti hod od vzniku příznaků [3].

Lokalizace cévního uzávěru a čas do rekanalizace jsou známé nezávislé prognostické faktory ischemického iktu. Časná rekanalizace v průběhu prvních šesti hod od vzniku příznaků je spojena se signifikantně vyšší šancí na dosažení soběstačnosti pa­cienta tři měsíce od iktu a se signifikantním snížením mortality [4].

V posledních letech došlo k výraznému rozšíření spektra rekanalizačních metod. K farmakologickým metodám, tedy intravenózní (IVT) a intraarteriální (IAT) trombolýze [6– 8], se připojily mechanické (neurointervenční) metody rekanalizace, např. Merci Retrieval System^® (Concentric Medical, CA, USA), Penumbra System^® (Penumbra Inc., CA, USA), Solitaire^® stent (Covidien, MA, USA), Trevo Pro^® (Stryker, MI, USA), Catch device^® (Balt Extrusion, Francie), Phenox Clot Retriever^® (Phenox GmbH, Německo), BON­NET Intracranial Flow Restoration Device^® (Phenox GmbH, Německo), pRESET Thrombectomy Retriever^®, direct stent placement (Phenox GmbH, Německo), EkoSonicTM Endovascular System (EKOS Corp., WA, USA), In‑ Time™ Retrieval Device (Boston Scientific, MA, USA), Amplatz Goose‑Neck MicroSnare^® (EV3 Medical, MN, USA), Attracter- 18™ (Boston Scientific/ Target Therapeutics, CA, USA), Neuronet™ Guidant device (Guidant Corp., CA, USA), LaTIS laser device^® (Spectanetics, CO, USA), Possis Angiojet system^® (Possis Medical, MN, USA) [5– 9].

V České republice (ČR) jsou mechanické metody rekanalizace mozkové tepny již rutinně používány od roku 2006 [10]. Z tohoto roku jsou i první data předkládaného registru. V mnoha centrech mají s touto terapií dlouholeté zkušenosti, avšak jediná dostupná celorepubliková data jsou údaje o celkovém počtu pa­cientů s dia­gnózou ischemické CMP, kterým byla provedena mechanická rekanalizace mozkových tepen. Dle Věstníků MZ ČR z roku 2010 a 2012 by měly být zajištěny minimálně v komplexních cerebrovaskulárních centrech (KCC) personální a materiální podmínky pro rutinní provádění mechanických rekanalizačních metod u pa­cientů s ischemickou CMP v celé ČR [11– 13].

Dne 1. 1. 2014 došlo ke spuštění pilotního multicentrického projektu „Registr pa­cientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou léčených endovaskulárními metodami v ČR“ na bázi jednoduché webové aplikace jako projektu navazujícího na bicentrický sběr dat z KCC Ostrava‑ Poruba a KCC Olomouc. Podobný registr, běžný v západních zemích Evropy, v ČR zatím neexistoval. Důvodem zavedení registru je sledování bezpečnosti a klinického výsledku u pa­cientů léčených metodami mechanické rekanalizace a také to, že v ČR doposud panuje jistá nejednotnost v terapeutických algoritmech, nerovnoměrnost v dostupnosti této superspecializované péče a také různorodost ve sběru dat týkající se těchto pa­cientů. Cílem registru je dosáhnout standardizace sběru dat, prospektivně získat homogenní data dostatečně velkého souboru pa­cientů z více pracovišť, zmapovat dostupnost a logistiku a především bezpečnost této péče, zjistit faktory, které ovlivňují výsledný klinický stav pa­cientů, jejich komplikace apod., pokusit se stanovit optimální algoritmus terapie a určit cílovou skupinu pa­cientů, jež bude z této terapie nejvíce profitovat.

Cílem této práce je zmapovat bezpečnost a výsledný klinický stav pa­cientů zařazených do registru od 1. 1. 2006 do 21. 9. 2014.

Metodika a pa­cienti

Do 21. 9. 2014 se přihlásilo a aktivně zadávalo pa­cienty sedm KCC a IC: KCC při FN Ostrava (zakládající centrum), KCC při FN Olomouc (od ledna 2012), IC při Vítkovické nemocnici Ostrava a.s. (od září 2013), KCC při FN Hradec Králové, KCC při Krajské nemocnici Liberec, a.s.,KCC při ÚVN Praha a KCC při FN v Motole, Praha (od ledna 2014).

Ke sledovaným parametrům patří základní demografická data pa­cientů (věk, pohlaví, rizikové faktory a anamnestické údaje o komorbiditách a dosavadní medikaci), charakteristiky akutního iktu (tíže deficitu, lokalizace uzávěru, nálezy vstupních a kontrolních zobrazovacích vyšetření), logistika (čas vzniku, čas přijetí do nemocnice, časy do zahájení systémové a lokální terapie, čas dosažení rekanalizace) a výsledný klinický stav pa­cientů (modifikovaná Rankinova škála, mRS 90. den od příhody).

Indikace k provedení mechanické rekanalizace (akutnímu endovaskulárnímu výkonu) na krční anebo mozkové tepně byly:

1. okluze střední mozkové tepny, T‑ typ okluze vnitřní karotidy, okluze dominantní a. vertebralis intrakraniálně, okluze a. basilaris, akutní okluze vnitřní karotidy s okluzí nebo bez okluze střední mozkové tepny dle vyšetření výpočetně tomografickou angiografií (CTA) či magneticko‑rezonanční angiografií (MRA), a to obvykle do osmi hod (ve vertebrobazilárním povodí toto časové omezení neplatí; v jednotlivých případech bylo posuzováno individuálně);
2. selhání IVT (bez zlepšení neurologického deficitu během aplikace trombolytika) nebo kontraindikace provedení IVT;
3. neurologický deficit v době přijetí s min. 8 bodů ve škále National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) nebo kolísající neurologický deficit;
4. soběstačnost pa­cienta před příhodou (samostatná chůze, nejvýše 3 body v modifikované Rankinově škále, mRS) bez významného kognitivního deficitu nebo známého aktivního maligního onemocnění s předpokládanou délkou přežití kratší než jeden rok.

U všech pa­cientů byly hodnoceny:

1. vstupní zobrazovací vyšetření mozku počítačovou tomografií (CT) či magnetickou rezonancí (MR);
2. vyšetření krčních a mozkových tepen pomocí CT angiografie či MR angiografie;
3. kontrolní zobrazovací vyšetření (CT či MR) 24 hod po výkonu;
4. rekanalizace mozkové tepny hodnocená pomocí škály Thrombolysis in Cerebral Ischemia (TICI);
5. neurologický deficit hodnocený pomocí škály NIHSS v době přijetí a dále 24 hod, sedm dní a 90 dní od příhody
6. soběstačnost pa­cienta hodnocená pomocí škály mRS před příhodou a 90 dní od příhody;
7. výskyt symp­tomatického intracerebrálního krvácení (SICH), které bylo definováno jako výskyt ICH na kontrolním CT nebo MR mozku se současným prohloubením neurologického deficitu o min. 4 body ve škále NIHSS [14].

Dále jsou zaznamenávány užívání antiagregační/ antikoagulační terapie před příhodou, hodnoty systémového tlaku před IVT a mechanickou rekanalizací, hodnoty lipidogramu a abúzus návykových látek.

Všechna hodnocení zobrazovacích metod a klinická hodnocení stavu pa­cientů byla prováděna dle zvyklostí a v režii jednotlivých center prostřednictvím výše uvedených škál. Centrální zaslepené hodnocení a certifikace lékařů v hodnotících škálách v současnosti nejsou prováděny. Studie byla realizována v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975 (revize 2004 a 2008).

Statistická analýza dat

Normální rozložení dat bylo testováno pomocí Shapirova‑ Wilkova testu. Data s normální distribucí jsou uvedena jako průměr ± směrodatná odchylka, ostatní data jako medián. Srovnání v šanci na dosažení rekanalizace tepny a soběstačnosti po třech měsících mezi pa­cienty léčenými pomocí IVT před zahájením mechanické rekanalizace a pa­cienty léčenými pouze mechanickou rekanalizací bylo provedeno pomocí Man­nova‑ Whitneyho U‑ testu. P hodnota pro statistickou signifikaci byla stanovena na ≤ 0,05. Pro statistiku bylo použito programu SPSS verze 22.0 (SPSS, Chicago, Il, USA).

Výsledky

Do prospektivního multicentrického registru bylo od 1. 1. 2006 do 21. 9. 2014 zařazeno celkem 353 pa­cientů (210 mužů, průměrný věk 66,0 ± 13,1 let) s akutní ischemickou CMP a okluzí mozkové tepny, kteří byli léčeni metodou mechanické rekanalizace (trombektomie, perkutánní transluminální angioplastika (PTA) a stenting, endovaskulární sonolýza, intraarteriální trombolýza). Medián vstupního skóre NIHSS byl 16 bodů.

U pa­cientů byly využity následující metody rekanalizace: intraarteriální trombolýza (u 57 pa­cientů), PTA se zavedením stentu (u 172 pa­cientů), trombektomie pomocí retrievrů (u 146 pa­cientů), endovaskulární sonolýza (u 14 pa­cientů), přičemž u ně­kte­rých pa­cientů byly tyto metody kombinovány dle uvážení intervenčního radiologa.

Kompletní rekanalizace mozkové tepny (TICI 3) bylo dosaženo u 26,3 % pa­cientů, parciální rekanalizace (TICI 2b– 2c) u dalších 32,3 % pa­cientů. Průměrný čas do rekanalizace tepny byl 309 min (medián 260 min) od počátku příznaků. Plné soběstačnosti (mRS 0– 2) po třech měsících dosáhlo 45,3 % pa­cientů, soběstačnosti s mRS 0– 3 bylo dosaženo v 52,7 %. Sedmidenní a tříměsíční mortalita činila 9,9 % a 26,1 %. SICH se vyskytlo u 4,2 % pa­cientů.

Celkem 183 (51,9 %) pa­cientů bylo před intervencí léčeno IVT bez známek časné rekanalizace tepny (selhání IVT). Nebyl zjištěn rozdíl mezi skupinami s provedením a bez provedení IVT v šanci na dosažení rekanalizace tepny (46,4 vs 48,2 %, p = 0,37) a soběstačnosti po třech měsících (mRS 0– 2: 45,3 vs 45,9 %, p = 0,42), ani v tříměsíční mortalitě (24,5 vs 29,1 %, p = 0,19).

Diskuze

Česká republika má v současnosti systém organizace péče o pa­cienty s akutní ischemickou CMP na velmi vysoké úrovni umožňující poskytnout IVT všem indikovaným pa­cientům. Zároveň Věstníky MZ ČR [11– 13] stanovují síť center, která mají zajišťovat mechanické metody rekanalizace. V současné době kromě komplexních cerebrovaskulárních center provádějí tuto léčbu také ně­kte­rá iktová centra (IC). Jelikož zatím neexistují validní data o poskytování mechanických rekanalizačních metod u pa­cientů v ČR, byl zřízen tento registr. Za rok 2013 bylo v ČR provedeno 414 těchto zákroků (data z ročního hlášení výkonů IC a KCC pro MZ ČR).

Dosavadní výsledky prezentovaného registru ukazují nízké riziko SICH u pa­cientů po mechanické rekanalizaci mozkové tepny nepřesahující 4,2 %, což je v souladu s výsledky dosud provedených studií a dat z obdobných evropských registrů, v nichž se SICH vyskytovalo v rozmezí od 0 do 15 % [15– 17]. Úspěšnost rekanalizace tepny s dosažením soběstačnosti do tří měsíců byla také v našem registru podobná jako v publikovaných studiích. Rekanalizace (TICI 2b– 3) bylo v našem registru dosaženo u 49 % pa­cientů, v publikovaných studiích pak plné rekanalizace (TICI 2b– 3 nebo TIMI 2– 3) dosáhlo 24– 91 % pa­cientů [15]. Soběstačnosti po třech měsících dosáhlo 45 % pa­cientů z našeho registru a 15– 70 % pa­cientů v minulosti provedených studiích [15– 18].

Přímé srovnání IVT a mechanických me-tod je v současnosti problematické. Cílový pa­cient pro obě metody není identický, k mechanické endovaskulární léčbě jsou vhodní pouze pa­cienti s okluzí velké tepny. Intravenózní trombolýza je standardní metodou léčby ischemické cévní mozkové příhody a mnohá centra jsou schopna zahájit tuto terapii do 30 min od přijetí pa­cienta do nemocnice, a to u všech indikovaných pa­cientů. Odepření této standardní terapie v rámci klinického zkoušení tedy naráží na problematiku právní a etickou. Navíc časová dostupnost endovaskulární terapie stále není ani ve velkých centrech taková, jako je tomu u IVT, tedy v režimu 24/ 7 (24 hod denně, sedm dní v týdnu) a pro každého indikovaného pa­cienta. Je však nutno mít na paměti, že pa­cienti, u kterých nedošlo k časné rekanalizaci mozkové tepny po IVT, nemají dle retrospektivních analýz větší šanci na úspěšnou rekanalizaci tepny mechanickými metodami než pa­cienti, kteří IVT nedostali vůbec [15]. Každé prodloužení času do rekanalizace tepny však vede k výraznému poklesu šance na dosažení dobrého klinického výsledku [19], a proto by provedení IVT nemělo vést k výraznější prodlevě v čase do zahájení mechanické rekanalizace u pa­cientů s velkou pravděpodobností selhání IVT.

Až na jednu recentně publikovanou studii [20] dosud publikované studie [21– 23] zatím nepotvrdily superioritu endovaskulárních/ mechanických metod užitých jak samostatně, tak i v kombinaci s IVT oproti samotné IVT v dosažení lepších klinických výsledků. Tyto studie však měly řadu kontroverzí v protokolu, neodpovídajícím běžné klinické praxi. Byli do nich například zařazováni také pa­cienti bez jednoznačně potvrzeného uzávěru velké mozkové tepny [21– 23], pa­cienti léčení endovaskulárně měli významně delší čas do zahájení terapie oproti pa­cientům léčeným IVT [22– 23], navíc část pa­cientů v endovaskulární větvi byla léčena pouze intraarteriální trombolýzou a v případě použití mechanické rekanalizace byla používána endovaskulární instrumentária „první generace“ (MERCI a Penumbra systém) [21– 23]. První studie, která prokázala klinický efekt endovaskulární terapie oproti standardní léčbě, byla publikována v prosinci 2014. Po endovaskulární léčbě bylo o 13,5 % více soběstačných pa­cientů tři měsíce od příhody (32,6 vs 19,1 %) [21]. V žádné z těchto studií nebyla mechanická rekanalizace indikována u pa­cienta kontraindikovaného k IVT. Z výsledků menších publikovaných studií [17,24– 26] však vyplývá, že z léčby mechanickou rekanalizací profitují především pa­cienti, u nichž IVT selhala (nedošlo po ní tedy k rekanalizaci tepny), a pa­cienti, u kterých je IVT kontraindikována.

Recentně publikované monocentrické i multicentrické práce také prokazují navzájem srovnatelnou účinnost dnes nejběžněji používaných stent‑ retrieverů [27– 30], dále jejich srovnatelnou bezpečnost a navíc superioritu v rekanalizaci oproti intraarteriální trombolýze a katétru MERCI [27].

Nadále platí indikace k provedení IVT u všech pa­cientů splňujících kritéria a modifikovaná doporučení odborné společnosti [31]. U uzávěrů velkých tepen je indikace k časné organizaci a zahájení pokusu o mechanickou rekanalizaci tepny, pokud se k ní nedojde účinkem samotné IVT v prvních 30 min od zahájení léčby, což monitorujeme optimálně za pomocí ultrazvuku, alternativně pak pouze pomocí klinické monitorace pa­cienta.

V současnost probíhají další studie [15], které srovnávají IVT s metodami mechanické rekanalizace, neprobíhá však žádná studie s pa­cienty kontraindikovanými k IVT nebo u nichž IVT selhala.

Cílem registru v příštích letech je také sledovat dostupnost a bezpečnost této terapie v ČR a následně provést srovnání jednotlivých použitých instrumentárií a postupů. Z dostupných dat z KCC FN Ostrava a Zdravotnické záchranné služby Moravskoslezského kraje lze odhadovat počet pa­cientů s akutní iCMP indikovaných k ně­kte­ré z mechanických rekanalizačních metod na 100– 120 případů na jeden milión obyvatel ročně, což představuje 1 000– 1 200 pa­cientů ročně pro celou ČR. Z výše uvedených dat vyplývá, že v současnosti je již více než třetina potenciálně indikovaných pa­cientů adekvátně léčena. I když se jedná zatím stále o experimentální metody, je zřetelné, že zde má systém péče ještě výrazné rezervy. Navýšení počtu adekvátně léčených pa­cientů vidí autoři jako hlavní cíl do dalších let. Dle zkušeností z Moravskoslezského kraje jsou největší rezervy v počtu referovaných pa­cientů s okluzí velké mozkové tepny spádovými IC do KCC a dále problematika zajištění sekundárních transportů v adekvátním čase. Nutností do budoucna bude také zajistit dostatečný počet erudovaných intervenčních lékařů a adekvátní vzdělávací systém.

Závěr

Pilotní data registru mechanických rekanalizací u ischemického iktu ukazují na bezpečnost této metody v běžné klinické praxi. Z léčby mechanickou rekanalizací pravděpodobně profitují nejvíce pa­cienti, u nichž IVT selhala a nedošlo k rekanalizaci tepny, a pa­cienti, u kterých je IVT kontraindikována. Zároveň nebyl prokázán signifikantní rozdíl v účinnosti ani bezpečnosti u neselektovaných pa­cientů léčených pouze endovaskulárně a pa­cientů léčených kombinací IVT s endovaskulární léčbou. Data z nově spuštěného registru by nám měla pomoci monitorovat tuto léčbu, zejména její dostupnost a bezpečnost v klinické praxi v ČR a do budoucna i pomoci specifikovat, kteří pa­cienti, v jakém časovém okně a s jakým charakterem cévního uzávěru z intervenční terapie profitují nejvíce.

Přijato k recenzi: 13. 11. 1014

Přijato do tisku: 15. 1. 2015

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Podpořeno garantem: Institucionální podpory č. 2 RVO-FNOs/2013.

MUDr. Martin Roubec, Ph.D

Komplexní cerebrovaskulární centrum, Neurologická klinika

LF OU a FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: martin.roubec@fno.cz