Esenciální třes plus – syndrom s těžším postižením mozečku?

Souhrn

Úvod: Esenciální třes (ET) se vyznačuje izolovaným akčním třesem horních končetin, případně i hlavy, hlasu nebo dolních končetin. Nově vymezený syndrom ET plus (ET+) navíc charakterizují přídatné lehké neurologické příznaky, které ale nejsou průkazné pro jiné onemocnění. Cíl: Tato práce zjišťovala výskyt ET+ u našich nemocných s cílem upřesnit patofyziologické podklady obou jednotek, se zvláštním zaměřením na postižení mozečku. Metodika: V souboru 51 pacientů (27 žen, průměrný věk 67,5 ± 13,1 roku) s ET byly ověřeny anamnestické údaje a neurologický nález. Tíže třesu a míra postižení v každodenních činnostech byly hodnoceny pomocí škály The Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS) a příznaky postižení mozečku pomocí Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA). Výsledky: ET+ jsme konstatovali u 22 pacientů (nejčastěji pro klidový třes rukou), 29 nemocných mělo „čistý“ ET. Obě skupiny se nelišily věkem začátku ani délkou trvání příznaků. Pacienti s ET+ měli ve srovnání s ET vyšší výskyt třesu hlavy (81 vs. 43 %; p < 0,05) a vyšší skóre TETRAS a SARA (vše p < 0,01). Závěr: Pacienti s ET+ vykazují těžší celkové postižení třesem, vyšší výskyt třesu hlavy a těžší známky ataxie než pacienti s „čistým“ ET. Postižení mozečku se významně podílí na projevech charakterizujících syndrom ET+.

Klíčová slova:

esenciální třes – třes hlavy – mozeček – esenciální třes plus – klidový třes rukou

Úvod

Esenciální třes (ET) je nejčastější chorobnou příčinou třesu a vůbec nejčastější poruchou s mimovolnými pohyby u dospělých. Etiopatogeneze ET zůstává nejasná, i když výsledky některých prací naznačují dysfunkci mozečku a spekulují o jeho možném neurodegenerativním postižení u ET [1–3]. Diagnóza ET je klinická, postavená podle klasických diagnostických kritérií na nálezu oboustranného, převážně symetrického posturálního nebo kinetického třesu rukou a předloktí, případně třesu hlavy, bez nálezu jiných abnormálních neurologických příznaků [4]. V klasických studiích ET se však nacházeli i pacienti s přídatnými nálezy, jako jsou mírné poruchy paměti, držení těla nebo stability při tandemové chůzi [5–9]. Neexistovala shoda na tom, které z těchto dalších příznaků jsou ještě v rámci definice ET přijatelné. Aktualizovaný konsenzus o klasifikaci třesu z roku 2018 proto definuje ET jako izolovaný syndrom bilaterálního akčního třesu horních končetin (HK) v trvání nejméně 3 roky [10]. Třes se může vyskytovat i v jiných lokalitách (hlava, hlas, dolní končetiny), ale nikoli samostatně – základní podmínkou je akční třes HK. Nesmí být přítomny žádné další neurologické příznaky, jako jsou dystonie, ataxie nebo parkinsonizmus. Podle tohoto nového klasifikačního konsenzu se proto z ET vyčlenila nová syndromologická jednotka – esenciální třes plus (ET+). Jedná se o případy pacientů, kteří mají kromě akčního třesu další lehké příznaky, které samy o sobě nepostačují k diagnóze jiného syndromu nebo onemocnění (klidový třes HK, postižení tandemové chůze, naznačené dystonické držení HK či jiné části těla, známky mírného kognitivního deficitu aj.) [10]. Koncept ET+ se ovšem již krátce po svém vzniku stal předmětem polemik o oprávněnosti a užitečnosti [11–13]. Podle jedné ze studií dokonce jedinci klasifikovaní jako ET+ mezi nemocnými s ET převažují [11].

Cílem této práce bylo zjistit výskyt ET+ v našem souboru nemocných a zhodnotit rozdíly v anamnestických údajích a klinických nálezech mezi pacienty s ET a s ET+ se zvláštním zřetelem na postižení mozečku.

 

Metodika a popis souboru

Subjekty

Nábor nemocných probíhal v Centru extrapyramidových onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze od května 2020 do září 2022. Účast ve studii byla nabídnuta pacientům dosud v centru vedeným pod diagnózou ET. Do studie nebyli zařazeni pacienti s komorbiditou ovlivňující pohyb krkem, fonaci, pohyby HK (vč. nálezu hypokineze či rigidity), stabilitu nebo chůzi. V případě léčby třesu hlavy podáváním botulotoxinu do svalů šíje byl minimální interval po předchozí dávce stanoven na 12 týdnů. Každý pacient byl požádán, aby na nejméně 24 h před vyšetřením vysadil léky užívané na třes. Studie byla schválena institucionální etickou komisí a všichni pacienti byli řádně informováni a podepsali informovaný souhlas.

 

Anamnestická data a klinické vyšetření

Každý pacient byl vyšetřen pomocí strukturovaného dotazníku zaměřeného na rodinnou anamnézu třesu, příznaky onemocnění a jejich vývoj, na komorbidity a účinky alkoholu a léků na třes. Klinické vyšetření neurologem (PH) se skládalo z vyhodnocení tíže třesu pomocí škály The Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS) [14] zahrnující subškály Activities of Daily Living (ADL) a Performance Subscale (PS) vč. subskóre třesu hlavy (TETRAS PS, položka 1) a akčního třesu HK (TETRAS PS, položka 4) tvořeného součtem dílčích skóre třesu HK na pravé a levé HK (posturální třes HK v předpažení a v poloze křídel a kinetický třes HK). Klidový třes HK byl hodnocen pomocí Movement Disorder Society – Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), položek 3.17 a 3.18 [15]. Poloha hlavy byla hodnocena podle Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), přičemž u žádného z pacientů zařazených do studie nepřesáhlo skóre hodnotu jednoho bodu v žádné z položek pro rotaci, laterokolis, antero- nebo retrokolis a laterální nebo sagitální posun v subškále TWSTRS I.A [16]. Známky postižení mozečku, resp. příznaky ataxie byly testovány pomocí Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) [17].

 

Rozdělení na podskupiny

Pro účely této práce byli pacienti rozděleni do dvou podskupin, ET a ET+, jejichž diagnóza byla stanovena podle platných kritérií [10]. Kritériem zařazení do skupiny ET+ byla přítomnost klidového třesu HK podle MDS-UPDRS, položek 3.17 a 3.18 [15]. Pacienti s celkovým skóre klidového třesu z obou HK vyšším než 2 byli klasifikováni jako ET+. Do skupiny ET+ byli dále zařazeni pacienti s lehkými úchylkami hlavy v klidové poloze, s nenulovým skóre v některé z položek subškály TWSTRS I.A [16].

 

Statistická analýza

Pro deskriptivní analýzu a určení signifikance výskytu třesu hlavy, rodinného výskytu a vlivu alkoholu byl použit test chí-kvadrát.

Ve statistické analýze byly porovnány škály TETRAS ADL, TETRAS PS, PS položka 4, PS bez položky PS 1 a SARA. Hodnoty větší než 1,5 mezikvartilového rozpětí (interquartile range; IQR) byly označeny jako odlehlé hodnoty a nebyly uvažovány při testování. Normalita dat byla testována pomocí Shapirova-Wilkova testu. Vzhledem k tomu, že data nebyla normálně rozdělena, jsou výsledky uvedeny jako mediány a interkvartilové rozpětí. Pro porovnání mezi skupinami byl použit Mannův-Whitneyův test. Hladina významnosti p = 0,05 byla upravena na p = 0,01 Bonferroniho korekcí pro vícenásobná porovnání.

Dále byla vypočítána korelace mezi škálami TETRAS ADL a SARA pomocí Spearmanova Rho. Výpočty byly provedeny pomocí softwaru STATISTICA 12.0 (StatSoft, Praha, ČR).

 

Výsledky

Celkem bylo do studie zařazeno 51 pacientů, dosud vedených pod diagnózou ET (27 žen a 24 mužů, průměrný věk 67,5 ± 13,1 roku). Podle aktuálních diagnostických kritérií [10] bylo do podskupiny „čistého“ ET zařazeno 29 (57 %) pacientů (12 žen a 17 mužů, průměrný věk 66,4 ± 12,6 roku), do podskupiny ET+ 22 (43 %) pacientů (15 žen a 7 mužů, průměrný věk 69,0 ± 13,7 roku). Z nich byl u 18 (82 %) kromě akčního třesu nalezen i klidový třes HK (u třech pacientů v kombinaci s lehkou deviací hlavy), tři měli mimo akčního třesu HK i lehkou deviaci hlavy a jeden pacient měl již známý kognitivní deficit. Klidový třes se u 11/18 (61 %) pacientů vyskytoval symetricky na obou HK a u 7/18 (39 %) pacientů byl jednostranný nebo asymetrický. U nikoho z pacientů nebyla nalezena bradykineze nebo rigidita.

Pacienti s ET a s ET+ se nelišili ve věku počátku třesu ani v délce trvání obtíží, v četnosti rodinného výskytu třesu ani v udávaném efektu alkoholu na třes (tab. 1). Jako první příznak uvedlo třes HK 29/30 (97 %) pacientů s ET a 18/21 (86 %) pacientů s ET+ (p = 0,152). Třes hlavy uvedli jako první příznak 1/30 (3 %) pacientů s ET a 3/21 (14 %) pacientů s ET+.

Objektivní vyšetření ukázala u pacientů s ET+ ve srovnání s ET významně častěji třes hlavy, který byl dle hodnot subskóre TETRAS PS 1 u ET+ těžší než u ET (tab. 1, 2). Pacienti s ET+ dále měli signifikantně vyšší skóre postižení v subškálách TETRAS ADL a PS i v dílčím skóre akčního třesu HK (TETRAS PS položka 4) (tab. 2, obr. 1). Významný rozdíl ve skóre PS přetrvával i po odstranění subskóre třesu hlavy (položky PS 1). Pacienti s ET+ dále ve srovnání s ET vykazovali signifikantně vyšší skóre ataxie podle SARA. Nejvíce prominovaly rozdíly v chůzi, řeči a intenčním tremoru HK (tab. 3). Tíže postižení dle subškály TETRAS ADL korelovala s tíží mozečkového postižení v SARA (Spearmanovo Rho 0,72, p < 0,001) při aplikaci výpočtu na celý soubor 51 pacientů (obr. 2).

 

Diskuze

Cílem této práce bylo podrobně vyšetřit soubor osob sledovaných v našem centru pro ET, vyčlenit z něj pacienty s příznaky odpovídajícími klinické jednotce ET+ a porovnat nálezy vyšetření mezi pacienty s ET+ a s „čistým“ ET. Podíl 43 % nemocných z našeho souboru, kteří se kvůli přítomnosti jiných neurologických příznaků než akčního třesu HK zařadili do skupiny ET+, je podobný 39 % pacientů s ET v jedné z předchozích prací [12], zatímco jiná publikace referuje překlasifikování na ET+ až u 83 % pacientů s původní diagnózou ET [11]. Naše skupiny nemocných s „čistým“ ET a s ET+ byly srovnatelného stáří, věku začátku a délky progrese onemocnění, s významně vyšším podílem žen ve skupině ET+. V obou skupinách převládal jako první příznak onemocnění třes HK. U pacientů s ET+ však byl ve srovnání s ET významně vyšší výskyt třesu hlavy. Ve skupině ET+ byla také vyšší obě subskóre TETRAS prokazující těžší postižení běžných denních aktivit a vyšší objektivní tíži třesu.

Hlavním vedlejším příznakem byl u 82 % našich pacientů ze skupiny ET+ klidový třes HK, který byl také v předchozích pracích nejčastějším nálezem u 88 %, resp. 63 % pacientů zařazených mezi ET+ [11,12]. Dle jedné starší práce, v níž byli pacienti řazeni do jednotného souboru ET, byl klidový třes spojen s delším trváním a těžšími příznaky ET [18]. To podporují i výsledky naší studie, v níž měli pacienti s ET+ srovnatelnou délku trvání onemocnění, ale vyšší míru postižení třesem dle skóre TETRAS PS, a to i po odstranění subskóre třesu hlavy. Subškála TETRAS PS je jinak úzce zaměřena na akční třes, takže se klidový třes v jejím skóre přímo neprojeví, a může případně ovlivnit pouze hodnocení v položce společenského dopadu třesu v TETRAS ADL. V případech ET s asymetrickým výskytem klidového třesu ovšem může vzniknout podezření na nasedající Parkinsonovu nemoc (PN), která se u pacientů s ET skutečně vyskytuje častěji, než by odpovídalo náhodné koincidenci obou onemocnění [19]. Podmínka nejméně 3 let trvání izolovaného akčního třesu proto byla do nových klasifikačních kritérií ET přidána mimo jiné právě pro odlišení současného rozvoje PN [10]. U žádného z našich pacientů však nebyla nalezena rigidita ani hypokineze, proto se u nich PN v dané chvíli nejevila jako pravděpodobná a zůstali zařazeni do kategorie ET+.

Není překvapivé, že tíže postižení každodenních aktivit třesem dle TETRAS ADL u našich pacientů korelovala s tíží mozečkového postižení v SARA. Již podle jedné z klasických prací byly u části pacientů s ET prokazatelné intenční třes, hypermetrie a také třes hlavy a trupu, které autoři přičítali postižení mozečkových funkcí [9]. Výskyt intenčního třesu a dalších známek postižení mozečku významně souvisel s délkou trvání onemocnění [9]. U našich nemocných jsme souvislost s délkou onemocnění neprokázali, ale známky mozečkového postižení, zejména abnormity chůze, řeči a tíže intenčního tremoru HK, byly významně těžší u pacientů s ET+. Limitací naší studie je ovšem relativně malý soubor pacientů, který nedovolil podrobněji analyzovat skóre jednotlivých položek škál TETRAS a SARA nebo hledat souvislosti vyššího zastoupení žen v naší skupině ET+. Další limitací je, že jsme cíleným vyšetřením neověřovali případné postižení propriocepce, které by mohlo zkreslovat výsledky některých zkoušek ataxie.

Nálezy naší studie jsou v souladu s předchozími pracemi prokazujícími postižení funkcí mozečku u pacientů s ET [9,20] a s pracemi, které u ET ukázaly ataxii stoje a chůze závisející na tíži třesu [8,21–24]. V několika studiích, které zohledňovaly přítomnost třesu hlavy, příslušná podskupina pacientů s ET navíc vykazovala horší rovnováhu a tendenci k pádům [23,24]. U pacientů s ET byly dále prokázány poruchy motorického a senzorického časování na úrovni mozečku [25], pro které svědčí i postižení somatosenzorické časové diskriminace referované v naší předchozí studii [26]. Pro patogenetický podíl postižení cerebelárních okruhů, zejména oscilačních smyček mozečku a mozkového kmene na akčním třesu u ET i na klidovém třesu, u pacientů s PN svědčí také výsledky zobrazovacích studií [27]. I převaha pacientů s klidovým třesem v souborech ET+ tedy podporuje roli postižení mozečku v patogenezi ET.

Zbývá otázka, zda a jak přispívá nový klasifikační konsenzus ke klinické diagnostice a ke stratifikaci souborů pacientů s třesem pro výzkumné účely [10,13]. Nedávno publikovaná analýza rozsáhlé italské kohorty TITAN ukázala ve skupině pacientů odpovídajících kritériím čistého ET, že zohledněním dalších klinických detailů (např. věku začátku třesu, rodinného výskytu atd.) se dá zvýšit přínos takové detailní („hluboké fenotypové“) analýzy při ověřování patogenetických hypotéz a určování terapeutických strategií [28]. Problémem konceptu ET+ je variabilita v popisech a interpretaci lehkých přídatných neurologických příznaků, což podstatně snižuje jejich diagnostickou senzitivitu a specificitu. Příkladem nejednoznačnosti současné klasifikace třesu je otázka zařazení pacientů s lehkou deviací hlavy, kteří nemají sice plně vyjádřenou cervikální dystonii, ale sdílejí s touto klinickou jednotkou řadu podobností. U pacientů klasifikovaných v kohortě TITAN jako ET+ ukázala pravděpodobnostní interpretace lehkých přídatných příznaků, že např. nález sporné bradykineze znamená až 85% pravděpodobnost, že se nejedná o ET, při nálezu klidového třesu se jedná o 64% pravděpodobnost jiné diagnózy, lehká přídatná dystonie znamená 46% pravděpodobnost jiné diagnózy než ET [29]. Koncept ET+ tedy nemůže být v současné podobě přínosný pro zpřesnění diagnostiky ET. Přídatné neurologické příznaky nejasného významu, které samy o sobě nestačí pro diagnózu, se mohou dále vyvíjet v rámci progresivního onemocnění probíhajícího dočasně pod obrazem syndromu ET+ (např. spinocerebelární ataxie nebo tremor-dominantní PN), ale také se může jednat o projevy jiného onemocnění s chybně stanovenou diagnózou ET [13]. V současné době přesto neexistují žádné důkazy o tom, že by jednoznačná diagnóza čistého ET nebo ET+ měla nějaké pragmatické důsledky z hlediska léčby a prognózy. Pro klinické diagnostické účely je tedy vhodné držet se především hlavního kritéria nového konsenzu, kterým je akční třes HN trvající nejméně 3 roky. Přítomnost dalších neurologických příznaků by měla vést k podrobné analýze fenotypu postižení, jež může přispět v pátrání po jeho etiologii [30].

V souhrnu tato práce ukázala, že pacienti s ET+ vykazují těžší postižení třesem, vyšší výskyt třesu hlavy a těžší postižení mozečkových funkcí než pacienti s „čistým“ ET. Výsledky naší práce v souladu s předchozími studiemi ukazují, že postižení mozečku se významně podílí jak na vzniku akčního třesu HK (a případně třesu hlavy) představujícího v současné klasifikaci „čistý“ ET, tak na přídatných neurologických příznacích, jako jsou klidový třes, ataxie, dystonie aj., charakterizujících syndrom ET+.

Koncept ET+ tedy můžeme brát jako výzvu k novému nosologickému vnímání ET jako heterogenního multifaktoriálně podmíněného syndromu tvořeného akčním třesem HK a dalšími neurologickými příznaky, s význačnou patogenetickou rolí postižení mozečku. Detailní analýza průběhu onemocnění a fenotypu postižení může přispět k rozpoznání dílčích subtypů onemocnění a k přesnějšímu určení jejich specifických podkladů a možností terapie.

 

Etické aspekty

Práce byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 a jejími revizemi v letech 2004 a 2008. Studie byla schválena Etickou komisí Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (datum schválení 17. 5. 2015, číslo schválení 31/18 Grant AZV VES 2019 VFN). Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas.

 

Finanční podpora

Tato studie byla podpořena Grantovou agenturou Univerzity Karlovy, grant č. 580218, dále projektem Všeobecné fakultní nemocnice v Praze MZ ČR-RVO-VFN64165 a výzkumným programem Karlovy univerzity: Cooperatio Neuroscience.