Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia a diabetes – výzva pre neurológov

Souhrn

Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia (CIDP) je získaná, imunitne sprostredkovaná neuropatia, spôsobená zápalom periférnych nervov a nervových koreňov. Jedná sa o najčastejšiu chronickú autoimunitnú polyneuropatiu, ktorá je stále poddiagnostikovaným ochorením. Ak sa dlhodobo nelieči alebo je liečená nesprávne, môže viesť k závažnému zneschopneniu s narušením jemnej motoriky, chôdze a celkovej mobility pacienta. CIDP býva asociovaná s viacerými ochoreniami ako sú diabetes mellitus, monoklonálne gamapatie, infekcia HIV, malignity či viaceré systémové ochorenia. V poslednej dobe pribúda referencií, že prevalencia CIDP má tendenciu byť vyššia u diabetikov, najmä u pacientov vo vyššom veku. Diagnostika CIDP u pacienta s diabetom je náročná, pretože superponované axonálne poškodenie pri možnej diabetickej neuropatii môže zakryť typické demyelinizačné elektrofyziologické nálezy. Na druhej strane diabetická polyneuropatia môže spôsobiť zvýšenie hladiny proteínov v likvore. Vo vysvetlení asociácie týchto dvoch ochorení existuje stále viacero kontroverzií. Stále nemáme adekvátny diagnostický nástroj pre jasné definovanie CIDP u diabetika. Výzvou pre neurológov je práve identifikácia potenciálnych biomarkerov CIDP u diabetického pacienta, pretože CIDP je liečiteľné ochorenie.

Klíčová slova:

biomarkery – diabetes mellitus – terapia – diagnostické kritériá – chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia – diabetická polyneuropatia – elektromyografi a

Úvod

Chronická zápalová demyelinizačná polyradikuloneuropatia (CIDP) je získaná, imunitne sprostredkovaná polyneuropatia, spôsobená zápalom nervových koreňov a periférnych nervov a charakterizovaná segmentálnou demyelinizáciou a remyelinizáciou [1]. Je považovaná za poddiagnostikované ochorenie, ktoré môže viesť k závažnému zneschopneniu, pritom je dobre liečiteľné [2,3]. Prevalencia CIDP je odhadovaná na 0,67–10,3/100 000 – v závislosti od použitých metodík, incidencia je menej ako 1,0/100 000/ rok [4,5].

V roku 2021 spoločná pracovná skupina expertov European Academy of Neurology (EAN) a Peripheral Nerve Society (PNS) [6] upravila dovtedy platné EFNS/PNS kritéria pre CIDP [7]. Podľa tejto revízie rozlišujeme typickú CIDP (tvorí viac ako polovicu prípadov) a varianty CIDP (predtým atypická CIDP). Typická CIDP je klinicky charakterizovaná relapso-remitujúcim alebo progresívnym priebehom (minimálne 8 týždňov) s vývojom symetrickej slabosti proximálnych a distálnych svalov, stratou citlivosti a zníženými alebo chýbajúcimi šľachovými reflexami. Varianty CIDP zdieľajú s typickou CIDP spoločné črty demyelinizácie a odpovede na imunitnú terapiu. Zaraďujeme tu distálny variant, multifokálny variant, ďalej fokálny, motorický a senzorický variant CIDP [6,8]. Základom diagnostiky CIDP je splnenie kombinácie klinických, elektrodiagnostických a podporných kritérií. V tab. 1 uvádzame v súčasnosti platné klinické kritériá CIDP a v tab. 2 sumarizujeme elektrodiagnostické kritériá typickej CIDP [6]. Rozpoznanie CIDP je v niektorých prípadoch náročné, najmä pre heterogénnu povahu ochorenia [9–11]. Napriek enormnému pokroku doteraz neexistuje žiadny definitívny a spoľahlivý diagnostický marker pre CIDP. Viaceré ochorenia môžu byť asociované s CIDP ako sú diabetes mellitus (DM), monoklonálne gamapatie neurčitého významu (MGUS), IgM monoklonálna gamapatia bez anti-MAG (myelín-asociovaný glykoproteín) protilátok, infekcia HIV, chronická aktívna hepatitída či systémový lupus erytematosus [1,3,12–14].

V klinickej praxi sa čoraz častejšie stretávame so situáciou, kedy je CIDP diagnostikovaná u diabetika. Klinické aj elektrodiagnostické prejavy CIDP a diabetickej neuropatie sú totiž v mnohom podobné a môžu sa navzájom prekrývať. Práca sa zaoberá kľúčovými aspektmi diagnostiky a manažmentu CIDP u pacientov s diabetom.

 

Diabetes mellitus a diabetická neuropatia

Diabetická neuropatia (DN) je najčastejšou chronickou orgánovou komplikáciou DM. Jej výskyt závisí od dĺžky trvania DM a dlhodobej úrovne metabolickej kontroly [15]. V dôsledku pozvoľného nástupu DM 2. typu sa včasné symptómy DN často nerozpoznajú [16]. DN má viacero subtypov, ktoré majú odlišnú patofyziológiu a odlišný klinický obraz. Z viacerých klasifikačných systémov uvádzam delenie DN podľa P. K. Thomasa et al. z roku 1997, ktoré je dodnes široko akceptované [17]. Najčastejšou formou DN (cca 80 % prípadov) je diabetická symetrická, prevažne senzitívna polyneuropatia (DSPN), pri ktorej je poškodenie závislé na dĺžke nervových vlákien (length dependent) [17,18]. Existuje však celé spektrum menej častých symetrických, fokálnych a zmiešaných foriem DN (tab. 3) [17]. Ďalšou formou neuropatie, ktorá sa môže objaviť u diabetika, je CIDP.

 

CIDP a diabetes mellitus

Z viacerých štúdií aj z klinickej praxe vieme, že CIDP a DM sa nezriedka vyskytujú súčasne. Možný vzťah medzi DM a CIDP a jeho klinický význam sú dlhodobo kontroverznou témou. Diagnostika CIDP u pacienta s DM je náročná, pretože na jednej strane superponované axonálne poškodenie môže zakryť elektrofyziologické nálezy CIDP, na druhej strane DN môže spôsobiť zvýšenie hladiny proteínov v likvore [19]. Viacero výskumov preukázalo, že výskyt CIDP je u diabetikov vyšší ako v bežnej populácii [19,20]. V roku 2016 kanadskí a americkí autori [21], vykonali rozsiahlu literárnu rešerš z databázy PharMetrics Plus™ (roky 2009–2013). Prevalencia CIDP medzi nediabetickými pacientmi bola 6/100 000 osôb, naproti tomu prevalencia CIDP v populácii diabetikov bola 9-krát vyššia (54/100 000). V práci Doneddu et al. [22] bol DM takisto častejší (14 %) oproti celkovej európskej populácii. Pacienti s DM mali vyššie skóre disability, horšiu kvalitu života a horšiu odpoveď na liečbu ako CIDP pacienti bez DM.

V niektorých iných prácach sa asociácia medzi CIDP a DM nepotvrdila [23]. Väčšina autorov uvádza, že CIDP je častejšia u pacientov s DM 2. typu [24], zatiaľ čo iní to nepotvrdili [20]. V štúdii Dunnigana et al. [24] pacienti s CIDP a súčasným DM (DM-CIDP) vykazovali závažnejšiu axonopatiu, pravdepodobne v dôsledku príslušnej diabetickej axonopatie. Na rozdiel od DPN pacientov (n = 56), DM-CIDP pacienti (n = 67) mali výraznejšie spomalenie vedenia motorických nervov, boli celkove starší (65,1 ± 13,7 rokov vs. 55 ± 16 rokov), mali závažnejšiu neuropatiu, kratšie trvanie DM a lepšiu glykemickú kontrolu v porovnaní s diabetickými pacientmi bez CIDP.

Čo sa týka možných spoločných patofyziologických mechanizmov medzi CIDP a DN, vládne tu značná neistota. Väčšina uznávaných autorov sa prikláňa k názoru, že DM pravdepodobne nebude hlavnou rizikovou kovariátou pre CIDP. Stále nie je jasné, či ide o kauzálny vzťah alebo náhodný jav [25,26].

 

Ako rozlíšiť DM-CIDP od „čistej“ DSPN?

V klinickej praxi sa stretávame so situáciou, keď máme pred sebou pacienta – diabetika, s pomaly progredujúcou proximálnou aj distálnou svalovou slabosťou a prítomným demyelinizačným nálezom na EMG. Uvažujeme o možnej CIDP, vyšetrenie likvoru nám preukáže proteinocytologickú disociáciu. Vieme však, že zvýšenie proteínov v likvore býva aj u DSPN, a ešte častejšie u proximálnej diabetickej amyotrofii. Ako v tejto situácii odlíšime DM-CIDP od DSPN ?

DSPN je charakteristická včasným postihnutím tenkých vlákien, čo vedie k vzniku bolesti a dysestézií; až neskôr sú postihnuté hrubé vlákna, čo má za následok pocity stŕpnutia a stratu protektívnej citlivosti. Pri objektívnom vyšetrení pozorujeme distálne zhoršenie citlivosti na dotyk a pichnutie ostrým predmetom. Typická je prevaha senzitívneho poškodenia nad motorickým, prítomné je poškodenie propriocepcie s následnou ataxiou, príznaky sú symetrické a progresia je pomalá. Výrazné motorické postihnutie býva až v pokročilých štádiách DSPN. Časté býva postihnutie autonómnych nervov [19,21,27–29].

Naproti tomu u CIDP je autoimunitný proces namierený primárne proti myelínu, ktorého hlavným nositeľom sú hrubé nervové vlákna. Tenké vlákna nebývajú výraznejšie postihnuté. Od tejto skutočnosti sa odvíja aj klinický obraz CIDP. Typický je rýchly progres motorickej slabosti, býva súčasne prítomná proximálna aj distálna slabosť, šľachové reflexy často úplne absentujú. V senzorickej oblasti dominuje postihnutie hlbokej citlivosti (polohocit, pohybocit, vibračná citlivosť), z čoho plynie pomerne včasný vznik senzorickej ataxie. Bývajú akrálne parestézie, naopak neuropatické bolesti a postihnutie autonómnych nervových vlákien je na rozdiel od DSPN veľmi zriedkavé [19,21,27,28].

Treba si položiť otázku: „Môže nám pri diferenciácii DM-CIDP od čistej DSPN pomôcť elektrofyziologické vyšetrenie?“ Vo viacerých štúdiách bolo preukázané, že stupeň demyelinizačných prejavov (predlžené distálne motorické latencie, predĺžená/chýbajúca F vlna, časová disperzia sumačného svalového akčného potenciálu (CMAP) atď.) bol výraznejší v skupine DM-CIDP ako u čistej DSPN. Pacienti v DM-CIDP skupine boli starší, mali kratšie trvanie DM a lepšiu glykemickú kontrolu. Môžeme povedať, že ak daný diabetický pacient spĺňa EMG demyelinizačné kritériá pre CIDP, s vysokou pravdepodobnosťou ide o DM-CIDP a nie o DSPN. Ďalšie rozlišovacie kritérium je zvýšená časová disperzia distálneho CMAP, ktorá sa veľmi zriedka vyskytuje u axonálnych neuropatií [19,21,28,30,31].

V praxi sa môžeme stretnúť s potrebou diferenciálnej diagnostiky DM-CIDP a proximálnej diabetickej amyotrofie (PDA). Tu je dôležitá asymetria nálezu pri PDA (asymetrická slabosť a hypotrofia stehna, absencia reflexov na jednej končatine). Býva aj obojstranná PDA, ale vždy je asymetrická a býva veľmi bolestivá [28,32–34]. Vyšetrenie likvoru nie je diagnostické, keďže aj u DM-CIDP aj u PDA býva hyperproteinorachia [28].

Ďalším nástrojom na rozlíšenie DM-CIDP a DSPN je použitie neurozobrazovacích vyšetrení. Magneticko-rezonančná neurografia (MRN) brachiálneho a lumbosakrálneho plexu u CIDP pacientov môže zobraziť hypertrofiu, hyperintenzity a postkontrastný enhancement koreňov a nervov. Odlíšenie CIDP od proximálnej diabetickej amyotrofie prostredníctvom techník MR je predmetom ďalších diskusií [28,35].

V posledných rokoch pribúdajú práce o použití USG s vysokým rozlíšením na spresnenie diagnostiky viacerých neuropatií [36,37]. Vo všeobecnosti sú demyelinizačné neuropatie častejšie spojené so zväčšením nervov ako axonálne neuropatie, pretože UZ má schopnosť detekovať zápal resp. opuch nervov. Zväčšenie (zhrubnutie) nervov pri CIDP býva často regionálne resp. fokálne obmedzené a má odlišný vzorec echointenzity. Výsledky USG periférnych nervov pri DSPN bývajú heterogénne a zväčšenie nervov býva v porovnaní s CIDP miernejšie [38–40] (obr. 1) [41]. Biopsia nervu (n. suralis) sa v súčasnosti v rámci diagnostiky CIDP vykonáva extrémne zriedka, je menej senzitívna aj špecifická ako elektrodiagnostika. Niektorí autori navrhujú v rámci diferenciálnej diagnostiky DM-CIDP a DSPN použiť metodiku korneálnej konfokálnej mikroskopie [42].

O presnejšiu identifikáciu DM-CIDP oproti DSPN sa pokúsili izraelskí autori [43], vo svojom algoritme navrhujú použiť kombináciu klinických, EMG a laboratórnych parametrov. Niektorým parametrom podporujúcim CIDP a spochybňujúcim diagnózu DPN prisúdili pozitívnu (+) hodnotu (tab. 4); a parametrom, spochybňujúcim CIDP a podporujúcim DPN prisúdili (–) hodnotu (tab. 5). Hoci bol tento nástroj validovaný na malom počte pacientov (n = 57), dobre koreluje s kritériami The American Academy of Neurology (AAN) [44] ako aj kritériami European Federation of Neurological Societies (EFNS) pre CIDP [7].

Podľa celkového skóre autori definovali 4 úrovne istoty pre diagnózu CIDP u diabetika [43]:

a) ≥ 11 bodov – diagnóza istá;

b) 5–10 bodov – diagnóza pravdepodobná;

c) 2–4 body – diagnóza možná;

d) 0–1 bod – diagnóza nepravdepodobná.

 

V súčasnosti neexistujú žiadne špecifické diagnostické kritériá pre pacientov s DM-CIDP. Diagnostika je založená na zhodnotení klinických, elektrofyziologických a neurozobrazovacích vyšetrení v kombinácii s dg. kritériami pre CIDP. Zjednodušene sa dá povedať, že keď sa u pacienta subakútne vyvíja bezbolestná, progresívna, distálna a proximálna slabosť končatín, pri anamnesticky kratšom trvaní DM, treba uvažovať o diagnóze CIDP [6,7,14,28,33].

Pri vysokom podozrení na CIDP, najmä pri invalidizujúcej neuropatii, sa odporúča urobiť liečebný pokus – intravenózny imunoglobulín (IVIg) resp. kortikosteroidy (KS) [6,29,43]. Pacienti s DM-CIDP zvyčajne dobre reagujú na imunoterapiu a klinicky sa zlepšujú.

 

Liečba CIDP pacientov s diabetom

V súčasnosti sa rozhodnutie o tom, ako liečiť CIDP u diabetikov, riadi liečbou CIDP bez DM [26]. Medzi postupy prvej voľby patria IVIg a KS. Pri ich neúčinnosti prichádza do úvahy plazmaferéza (PF) alebo nasadenie niektorých imunomodulačných liečiv [6,28]. Existuje niekoľko štúdií, ktoré potvrdzujú, že DM-CIDP pacienti rovnako ako CIDP pacienti bez DM reagujú pozitívne na imunologickú liečbu [20,45–47]. Existuje tendencia lekárov nasadzovať u pacientov s DM-CIDP ako prvú voľbu IVIg, kvôli obave pred možnou dekompenzáciou DM pri steroidnej liečbe. Táto tendencia však nie je jasne podložená evidence-based údajmi. Aj podľa údajov Torontského pracoviska sa ako prvá voľba u CIDP aj DM-CIDP pacientov častejšie nasadzuje IVIg, až na druhom mieste KS [21].

V práci kanadských autorov z roku 2015 [47] sa porovnávala terapeutická odozva u celkove 99 CIDP pacientov, 34 malo CIDP aj DM, 65 pacientov malo CIDP bez DM. Obe skupiny mali podobný stupeň terapeutickej odozvy. Zistili, že „výraznejší respondéri“ sa vyznačovali tým, že spĺňali celkovo viac AAN a EFNS/PNS kritérií a mali vyšší počet EMG demyelinizačných prejavov.

Pri voľbe imunomodulačnej liečby treba dodržať personalizovaný prístup a zvažovať komorbidity pacienta (arteriálna hypertenzia, osteoporóza, kardiálne ochorenia), vek, krátkodobú a dlhodobú účinnosť liečiv, ich nežiadúce účinky, jednoduchosť podania a cenu. IVIg by sme mali preferovať u ťažších foriem ochorenia, kde potrebujeme docieliť rýchly efekt, u pacientov s komorbiditami, u starších pacientov, a v prípadoch kontraindikácií pre podanie KS. Nevýhodou IVIg môže byť vysoká cena a možné nežiadúce účinky (flu-like, cefalea, riziko tromboembolizmu) [48–50]. U mladších DM-CIDP pacientov bez komorbidít, s ľahším priebehom, môže byť voľbou perorálny prednison. KS sa treba vyhnúť pri slabej kontrole glykémie, infekcii, hyperadrenokorticizme a peptickom vrede. Je nutné monitorovať a riešiť nežiadúce účinky terapie (osteoporóza, obezita, katarakta, vredová choroba). O dlhodobom použití KS u DM-CIDP pacientov chýbajú rozsiahlejšie dáta z klinických štúdií [51,52].

Postupmi druhej voľby sú plazmaferéza (PF) a použitie imunosupresív a imunomodulancií. PF je náročná procedúra (prístrojové vybavenie, venózny prístup, riziká infekcie), ktorá má krátkodobú účinnosť a preto si vyžaduje opakovanú aplikáciu [50,51,53]. Čo sa týka účinnosti ďalších liekov (azathioprin, metotrexát, cyklosporín, cyklofosfamid, rituximab) u DM-CIDP, nám chýbajú akékoľvek údaje z klinických štúdií. Pre udržiavaciu liečbu DM-CIDP máme k dispozícii IVIg, subkutánne podávanie imunoglobulínu (SCIg) alebo (prednison), dávky liečiv majú byť prísne personalizované.

 

Kazuistika 1

Muž (59 rokov), dlhodobo liečený pre psoriázu, s ročnou anamnézou DM 2. typu na perorálnych antidiabetikách, bol poukázaný na našu kliniku v roku 2015 s 2-mesačnou anamnézou slabosti dolné končatiny (DK) a zhoršovania chôdze (pri chôdzi hore schodmi sa musí „ťahať“ rukami). Klinicky dominovala chabá paraparéza DK, s areflexiou myotatických reflexov, stratou ochlpenia na DK, poruchou taktilnej citlivosti a len diskrétnymi príznakmi na HK (obr. 2). Svalová sila na DK bola znížená (2+ až 4+ ; proximálne maximum), Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) 4 body, HbA1c% bolo 6,2 (norma 4,0–6,0). EMG vyšetrenie bolo  s nálezom primárne demyelinizačnej neuropatie, nález spĺňal EFNS/PNS klinické aj elektrodiagnostické kritéria pre CIDP (28). Zistili sme redukciu rýchlosti vedenia senzitívnych a motorických nervov,  kondukčné bloky, predĺženie distálnych motorických latencií, predĺženie latencie/absencia F vĺn u viacerých nervov, predĺženie trvania CMAP (obr. 3, 4). Prítomná proteinocytologická disociácia (proteíny 1,98 g/l). Indikovali sme IVIg v dávke 2 g/kg, v priebehu týždňa pacient referoval zlepšenie stavu, zlepšenie svalovej sily aj chôdze do schodov. Pokračovali sme v opakovanom podávaní IVIg s postupnou redukciou dávky, pri dávke nižšej ako 0,6 g/kg/4 týždne dochádza k zhoršeniu  ťažkostí, nárastu INCAT ako aj skóre Medical Research Council (MRC). Pacient bol o 2 roky neskôr zaradený do klinickej štúdie ADVANCE CIDP-1. Dlhodobo pokračuje v liečbe IVIg a v dispenzarizácii. Aktuálne chodiaci s oporou 1 barly (INCAT 4).

 

Kazuistika 2

Muž (64 rokov), 3 roky liečený pre DM 2. typu na perorálnych antidiabetikách, po prekonaní COVID-19 (2021), bol v júni 2022 poukázaný na našu kliniku pre 5 mesiacov trvajúce zhoršovanie chôdze („ťapká“ chodidlami), stŕpnutie DK od kolien nadol, pocit nestability pri chôdzi. Objektívny nález svedčí pre mierne asymetrickú paraparézu DK s prevahou distálne, kde dominuje bilaterálna peroneálna paréza (1– vľavo, 2– vpravo MRC), menej proximálna paréza (3+),  s poruchou povrchových aj hlbokých modalít citlivosti, ľahkou posturálnou instabilitou, šľachovou areflexiou na DK. Na HK prítomná mierna proximálna slabosť (4–MRC) a šľachová hyporeflexia. V EMG známky ťažkej demyelinizačnej lézie nervov DK, s parciálnymi aj kompletnými blokmi vedenia, predlženým trvaním CMAP (obr. 5), nález spĺňa EAN/PNS kritéria pre CIDP (8). Prítomná hyperproteinorachia 0,83 g/l; INCAT-4. Indikovali sme IVIg v dávke 2 g/kg s následnou titráciou dávky, pacient referoval razantné zlepšenie stavu, zlepšila sa chôdza aj svalová sila DK (peroneálne svaly st. 4 bilat.). MR-STIR brachiálnych plexov bolo s obrazom hyperintenzitných zmien a zhrubnutia koreňov a nervov (obr. 6, 7).  Antigangliozidové protilátky boli negatívne. Aktuálny HbA1c% bol 6,7. U pacienta naďalej pretrváva veľmi dobrý klinický stav, chodiaci bez opory (INCAT 2).

 

Záver

Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia je najlepšie liečiteľná neuropatia, ktorá sa môže vyskytnúť u diabetika. Aký je presný vzťah medzi diabetom a CIDP, zostáva kontroverzné. Viacerí uznávaní autori sú presvedčení, že DM môže byť rizikovým faktorom CIDP, chýbajú nám však dáta z randomizovaných štúdií.

Diagnostikovať CIDP u diabetika v dôsledku sprievodného axonálneho poškodenia, je často ťažké a nejednoznačné. Na DM-CIDP by sme mali myslieť vtedy, keď je anamnesticky krátky vývoj svalovej slabosti, je prítomná výrazná proximálna slabosť, výrazné postihnutie horných končatín, jedná sa o DM 2. typu (často dobre kompenzovaný) s kratším trvaním. Obligátnou podmienkou je splnenie elektrofyziologických kritérií pre CIDP. Pacienti s koexistujúcou CIDP a DM majú podobné symptómy ako pacienti s „čistou“ CIDP, ale mávajú závažnejšiu poruchu rovnováhy a výraznejšie axonálne poškodenie.

Pri vysokom podozrení na CIDP treba zahájiť terapeutický test – IVIg alebo KS, pacienti dobre reagujú na imunomodulačnú liečbu, zlepšenie však môže byť menej výrazné a pomalšie. Na presné odlíšenie DM-CIDP od DPN nám v súčasnosti chýbajú spoľahlivé biomarkery. Užitočným nástrojom v diagnostike môže byť použitie ultrasonografie periférnych nervov alebo MR neurografie. Ďalšou pomôckou je použitie algoritmu podľa Lotana et al. [43].