Analýza dat v neurologii
LXV. Přínosy a rizika klinických studií s jedním zařazeným pacientem („N of 1 trials“)

Předchozí díl seriálu otevřel zcela nové téma, a sice plánování a hodnocení klinických studií s pouze jedním zařazeným pacientem (tzv. „N of 1 trials“ nebo „N1 trials“). Téma, které na první pohled odporuje všem uznaným pravidlům „správné statistiky“, tedy důrazu na nezkreslený nábor reprezentativního vzorku, provedení kontroly velikosti vzorku s ohledem na nulovou hypotézu experimentu, nastavení statistických testů, exaktní hodnocení variability experimentálních dat a spolehlivosti prováděných odhadů. V řadě těchto aspektů mají samozřejmě studie o jednom pacientovi velkou slabinu, avšak minulý díl seriálu také zdůraznil mnoho jejich výhod. Jelikož jde o téma stále vzbuzující diskuze i v současné literatuře, rozhodli jsme se tento díl věnovat rozboru výhod a limitů N1 studií a tyto doložit citacemi vybraných publikací.

Připomeňme jen, že nejčastějším výstupem N1 studií je časová řada hodnot získaná sledováním zařazeného pacienta, přičemž tento je v čase postupně vystavován různým intervencím. Nejčastěji začíná měření kontrolní fází („baseline“), která kvantifikuje vstupní chování a variabilitu sledované veličiny, dále mohou následovat různé fáze experimentální (aplikace léčiva v opakovaných intervencích či v různých dávkách, střídání různých léčebných postupů apod.). Získáváme longitudinální data, kde je pacient v podstatě sám sobě kontrolou.

Rostoucí přidaná hodnota N1 studií souvisí s personalizací medicíny, avšak tato není jediným důvodem jejich častého využívání. Studie o jednom pacientovi mají velký edukační potenciál, mohou sloužit jako pilot ověřující určité hypotézy anebo jako verifikace nálezů klasických studií na určitých typech pacientů. Pravda je totiž taková, že četné nevýhody mají rovněž kontrolované randomizované klinické studie, které jsou často velmi náročné na realizaci a nákladné. Jakkoli je N1 studie nikdy nemohou nahradit z hlediska reprezentativnosti a statistické síly, mohou sloužit jako účinný nástroj klinického výzkumu v mnoha problematických situacích a zejména mohou ušetřit prostředky zacílením výzkumu na předběžně ověřené typy pacientů, u nichž je daná léčba účinná [1].

Vedle medicíny založené na důkazech (Evidence-based Medicine; EBM) v současnosti sílí potřeba exaktních analýz dat z reálné klinické praxe. Takzvaná Real World Evidence (RWE) ale nemůže být pojímána jako protipól nebo dokonce konkurent EBM, oba přístupy jsou komplementární a vzájemně se doplňují. Nicméně pro RWE jsou N1 studie téměř ideálním nástrojem, neboť i výstupy z longitudinálních observačních studií lze vnímat jako sadu N1 pozorování, tedy pozorování jednotlivých pacientů. S trochou nadsázky můžeme tvrdit, že N1 studie sbližují výzkum a klinickou praxi. Toto tvrzení bylo potvrzeno i velmi exaktními několikaletými studiemi, které srovnávaly přístup k pacientovi v řízené N1 studii s běžnou klinickou praxí. Výstupy lze shrnout velmi pozitivně ve prospěch N1 studií, jejichž protokoly slouží jako objektivně dané a standardizované klinické postupy. Řada srovnávacích studií tak konstatovala, že aplikace N1 přístupu v klinické praxi zásadně nezvyšuje náklady na léčbu, posiluje spolehlivost a jistotu lékařů i pacientů, a dokonce může omezit nadbytečnou léčbu, zejména preskripci podpůrných léků [2,3].

Tabulka 1 přináší srovnání N1 studií s randomizovanými komparativními studiemi (Randomized Controlled Trials; RKS) a snad přispěje k objasnění role N1 studií ve světě medicíny založené na důkazech. Každý z přístupů má v systému získávání důkazů svoje místo, přičemž N1 studie nelze jednoznačně posunout pouze do role nástroje doplňujícího klasické klinické studie. Přibývá totiž aplikací, kde N1 studie nastupují jako hlavní, ne-li jediná možná, metodika výzkumu. Randomizované kontrolované studie řízené protokolem a statisticky nastavenou velikostí vzorku v současnosti systémově selhávají např. při výzkumu léčby vzácných onemocnění [4], neboť se ve věku personalizované medicíny principiálně míjejí s nově nastupujícím primárním cílem výzkumu. RKS hledají odpověď na otázku „Která léčba statisticky nejlépe (tedy průměrně) účinkuje na celkové (cílové) populaci?“, zatímco N1 studie sledují odpověď na otázku „Jak nalézt konkrétního pacienta, pro kterého je daná léčba v dané situaci nejlepším řešením?“.

Klinický výzkum se dále potýká s metodickými problémy v segmentech medicíny, kde rychlý nástup inovací, často podmíněných farmakogenomikou, neumožňuje mnohaleté sledování velkých souborů pacientů a také v oblastech, kde je heterogenita charakteristik pacientů tak vysoká, že nelze spoléhat na získání dostatečně velkého a přitom homogenního vzorku subjektů. Typickým příkladem posledně zmíněné situace je paliativní péče [5]. Ve všech těchto oblastech mohou a zřejmě i budou hrát významnou úlohu N1 studie.

Rozbor v tab. 1 částečně slouží jako obhajoba smyslu existence N1 studií. Pokud by prezentované argumenty přesto nebyly pro čtenáře přesvědčivé, snad zde zaujme fakt, že N1 studie odrážejí několik zásadních koncepčních charakteristik a postupů lidského poznávání jako takového. Studie zařazující jediného pacienta jsou totiž plně v souladu se základním principem medicíny, a tím je léčba a vyléčení konkrétního pacienta. N1 studii můžeme z tohoto pohledu vnímat jako nástroj optimalizace léčby konkrétního pacienta při plném využití jeho vlastních dat. Odborně hovoříme o managementu péče o pacienta, která může být efektivnější, je-li prováděna jako kontinuálně hodnocená N1 studie [1]. V takovém případě má N1 studie charakter studie prospektivní či průřezové. Avšak N1 studie lze realizovat v plné škále experimentálních plánů. Design N1 studií tedy může být prospektivní, průřezový i retrospektivní, jednotlivé N1 profily lze slučovat, srovnávat i kombinovat na základě metaanalýz, plány mohou zahrnovat randomizaci intervencí, jejich „switch“ či dávkový gradient u terapie.

V současnosti je zejména zajímavé nasazení N1 studií při retrospektivním hodnocení odpovídajícím observační studii. Informační systémy nemocnic se všemi laboratorními vyšetřeními a záznamy o léčbě lze vnímat v podstatě jako soubor individuálních trajektorií unikátních pacientů, kde „N1 trajektorie“ může být samostatně analyzována a může být motivací či poučením pro léčbu dalších podobných pacientů. Literatura používá i pojem „multiple N-of-1 trials evaluation“. Z takto získaných N1 profilů lze provádět následná shrnutí a metaanalýzy [6]. Kombinace profilů a výstupů léčby jednotlivých pacientů může přinést významnou informaci o chování cílové populace a o inter-individuální variabilitě sledovaných znaků. Retrospektivní doplňování dat a jejich analýza je nadto stále častějším postupem při verifikaci diagnostické a prognostické síly různých biomarkerů. V takovém případě lze např. k longitudinálním klinickým datům (N1 profil) zpětně doměřit panel biomarkerů z materiálu uloženého v tkáňových bankách.

Velkou výzvou podporující koncept N1 studií je současný rozvoj nástrojů sledujících zdravotní stav pacienta pomocí vzdáleného přenosu dat (tzv. mHealth). Tyto systémy sledující např. hladinu inzulinu u diabetiků či hodnoty tlaku u kardiaků primárně generují časové řady hodnot, které zpětně analytik třídí do různých fází, např. dle zátěže sledovaného člověka, dle denní doby, apod. Koncept N1 studií se zde přirozeně uplatňuje přímo v praxi a lze jej využít i při plánování experimentů, např. zařazení zátěžového testu do den­ního rytmu sledované osoby. Vzhledem k prudkému technologickému pokroku a k rostoucím možnostem informačních technologií je zřejmé, že v této oblasti existuje velký potenciál i pro N1 studie [7].

Avšak při obhajobě významu N1 studií nemusíme argumentovat vysoce sofistikovanými technologiemi dálkového monitoringu pacientů. Koncept N1 studií plně souzní i s běžným způsobem lidského uvažování. Například na konferencích běžně prezentované kazuistiky lze při standardizovaném pojetí vnímat jako zprávu z N1 studií. Rovněž záznamy z trajektorie pacienta zdravotnickým systémem v průběhu nemoci, doplněné o výsledky potřebných vyšetření, lze vnímat jako sadu N1 profilů, vhodných k dalšímu zpracování a ke zpětné vazbě pro klinickou praxi. S postupující standardizací zdravotní dokumentace pacientů a s rozvojem aplikací elektronického zdravotnictví se tak již velmi brzy dočkáme situace, kdy koncept N1 studií bude uplatňován i při souhrnné analýze dat na národní úrovni. Při retrospektivních analýzách standardizovaných dat může rozbor individuálních profilů pacientů přinést jen pozitiva. Například ve formě poučení pro budoucnost při léčbě rizikových nebo nějak výjimečných klinických stavů, při včasném rozpoznávání pacientů neodpovídajících na léčbu apod. [8–10].

Velkou otázkou, řešenou i v současné literatuře, je použití randomizace intervencí v N1 studiích [11]. Náhodné zařazování jednotlivých fází experimentu může totiž zásadně ovlivnit interpretaci a zdaleka ne vždy znamená přidanou hodnotu. Představme si pevný plán studie kombinující placebo (P) a léčbu (L) v pořadí PLPLPLPL. Randomizací můžeme získat sekvence s problematickou interpretací LPPLPLLP anebo dokonce PPPPLLLL. Zde se protokol studie, např. v případě pro pa­cienta náročné léčby, může dostat až za hranu akceptovatelných klinických nebo etických rizik.

Z výše uvedených důvodů je u N1 experimentů spíše doporučen předem daný a promyšlený plán střídání sekvencí. Randomizaci je možné uvažovat u dlouhotrvajících studií, kde je větší prostor pro náhodné kombinace etap. Randomizace je přidanou hodnotou rovněž v případě, kdy takto probíhá paralelně více N1 studií, které chceme následně podrobit metaanalýze. Randomizované pořadí intervencí v takovém případě umožní zkoumat dosažený efekt i ve vztahu k pořadí sekvencí. Obecně platí, že se randomizace intervencí lépe uplatní u studií behaviorálních či psychologických, než např. při léčbě nádorových onemocnění. Náhodné střídání různých psychiatrických či psychologických intervencí vystavuje pacienta menšímu riziku a bývá méně svázáno protokolem léčby, než bývají postupy akutní medicíny. To je jistě hlavní důvod, proč jsou N1 studie často aplikovány v psychiatrii, klinické psychologii či výzkumu poruch kognitivních funkcí nebo poruch chování v dětském věku [12]. Metodická literatura častěji doporučuje N1 studie pro stabilní podmínky, např. při léčbě chronických onemocnění, než pro akutní medicínu [13].

Abychom byli objektivní, musíme v našem krátkém přehledu literatury zmínit, že existuje řada prací, které se k masivnímu uplatnění N1 studií staví spíše kriticky, ať již z důvodů omezené využitelnosti dat [14] či z důvodů vynaložených nákladů, zejména u drahých léčebných intervencí [15]. Rovněž je pravdou, že i randomizované kontrolované studie umožňují řadu vysoce adaptivních experimentálních plánů, vč. modelů sledujících gradient dávky léku, sekvenčního podávání různých léků či tzv. „cross-over desing“, ve kterém se subjekty stávají v podstatě svou vlastní kontrolou [16,4]. Tyto možnosti tedy nejsou výhradní výsadou N1 studií. Avšak tato fakta nijak nezpochybňují výše popsanou roli N1 studií a jejich význam ve světě individualizované medicíny. Nadto zde nepojednáváme o objevu několika posledních let, N1 studie měly dlouhou dobu na prosazení své pozice v metodické výbavě moderního klinického výzkumu. Původní práce definující N1 design klinických studií se datují do sedmdesátých let minulého století, doporučit lze např. práci Guyatt et al [17].

Možnosti N1 studií je jistě nutné přijímat kriticky a s vědomím silných omezení. Vhodná aplikace, zejména kombinovaná s dalšími typy studií, minimalizuje řadu rizik zkreslení a může přinést mnoho výhod. Tím se N1 studie nijak neodlišují od jakékoli jiné metodologie – vždy záleží na znalostech, zkušenosti a rozhodnutí experimentátora.

Příští díl seriálu zaměříme na metodiku analýzy dat N1 studií.

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Institut biostatistiky a analýz

MU, Brno

email: dusek@iba.muni.cz