Vliv antiepileptik na homeostázu hormonů štítné žlázy

Souhrn

Diskuse o vlivu antiepileptik (AE) na homeostázu hormonů štítné žlázy (ŠŽ) začala na počátku 60. let 20. století. Ukazuje se, že pouze AE, která patří mezi enzymatické induktory (AE-IND), jmenovitě fenobarbital, primidon, fenytoin, karbamazepin a oxkarbazepin, mají charakteristický vliv na homeostázu hormonů ŠŽ, který spočívá v poklesu jejich hladin. Nemocní, kteří nejsou léčeni pro onemocnění ŠŽ, zůstávají během medikace AE-IND eutyroidní a nevyžadují T4-substituční léčbu. Nemocní s hypofunkční/afunkční ŠŽ jsou po expozici AE-IND ohroženi významným rizikem dekompenzace hypotyreózy mechanizmem farmakokinetické interakce AE-IND s T4(T3) substituční terapií. Maximum tohoto rizika lze očekávat přibližně v období prvních 2 měsíců po zahájení medikace AE-IND; jsou zmíněna specifika klinického přístupu k těmto nemocným. V případě ostatních antiepileptik je vliv na homeostázu hormonů ŠŽ nevýrazný, popřípadě práce na toto téma chybí, či jsou pouze ve formě kazuistických sdělení.

Klíčová slova:
antiepileptika – enzymatická indukce – hypotyreóza

Od 30. let 20. století do roku 1978 byla postupně zavedena do lékařské praxe tzv. „klasická antiepileptika“ (resp. I. a II. generace antiepileptik): fenobarbital (PB), fenytoin (PHT), primidon (PRM), etosuximid (ESM), sultiam, karbamazepin (CBZ) a valproát sodný (VPA).

„Nová antiepileptika“ (resp. III.generace antiepileptik) vstupují do klinické praxe v r. 1989, kdy je v USA uveden na trh vigabatrin, po kterém v poměrně rychlém sledu následují felbamát (FBM), gabapentin, lamotrigin, topiramat (TPM), vigabatrin, tiagabin, oxkarbazepin (OCBZ), levetiracetam, zonisamid a pregabalin.

Nesporným přínosem nové generace antiepileptik (AE) v porovnání s klasickými AE je především jejich všeobecně lepší snášenlivost a menší množství lékových interakcí. Ačkoli některé studie poukazují na širší spektrum účinku nových AE, jejich vyšší účinnost při léčbě epilepsie doposud prokázána nebyla [1,2].

Z kontextu prací věnujících se tématu vlivu AE na hormonální homeostázu či tématu farmakokinetických interakcí antiepileptik (AE) vyplývá klíčový význam enzymatické indukce/inhibice. Především od AE-induktorů (AE-IND) či AE-inhibitorů (AE-INH) můžeme očekávat klinicky signifikantní ovlivnění homeostásy xenobiotik/léků a některých endogenních látek [3,4].

AE a homeostáza hormonů štítné žlázy (ŚŽ)

Poznámka k mechanizmu ovlivnění homeostázy hormonů ŠŽ AE medikací

Konzistentní informace stran mechanizmu ovlivnění homeostázy hormonů ŠŽ poskytují pouze práce sledující vliv AE-IND staré generace (PB,PRM,PHT a CBZ) na parametry funkce ŠŽ. V případě AE nové generace práce na toto téma buď zcela chybí nebo jsou pouze ojedinělé [5].

Zpočátku byla zvažována role kompetice AE, jmenovitě CBZ a PHT s tyroxinem (T4) o vazebná místa tyroxin vážícího globulinu (TBG) [6,7], ovšem její význam byl zpochybněn: terapeutické dávky PHT nemají významný vliv na vazbu hormonů ŠŽ s TBG [8]; pokles koncentrace T4 v souvislosti s medikací PHT byl 10krát vyšší in vivo, nežli bylo možno předpokládat dle výsledků studia efektu PHT na vytěsnění T4 z jeho vazebných míst in vitro [9]; ani pokles vazebné kapacity v souvislostí s medikací CBZ/ PHT nebyl prokázán - hladina TBG povětšinou nebyla těmito induktory ovlivněna [7,9,10]. Následoval „pohled metabolický“.

Hormony ŠŽ jsou eliminovány dejodací a tzv. nedejodativní cestou, tzn. konjugací (s kyselinou glukuronovou a sulfáty), deaminací či dekarboxylací [11]. V případě zdravých dobrovolníků po expozici PHT byla zjištěna zvýšená eliminace T4 močí i stolicí [9]; v případě substitučně léčených pro hypotyreózu se příčinou poklesu celkového tyroxinu (TT4),celkového trijodotyroninu (TT3),volného tyroxinu (FT4) a volného trijodotyroninu (FT3) během medikace PHT jevila zvýšená eliminace T4 stolicí, a to především v souvislosti s akcelerací nedejodativní cesty, dále pak pokles intestinální absorpce orálně podávaného L-T4 [7]. CBZ a PHT sice aktivitu I 5´- dejodázy zvyšují [12], ovšem jak je patrno z výše uvedeného ovlivnění dejodativní cesty, není v tomto případě podstatné, což podporují i výsledky studie aktivity dejodáz v případě ostatních mikrosomálních induktorů [13]. Deaminace a dekarboxylace hormonů ŠŽ je katalyzována cytochromem P450 a lze předpokládat její ovlivnitelnost induktory [14]. Literární údaje ohledně významu těchto cest eliminace hormonů ŠŽ v kontextu expozice AE-IND ovšem chybí. Nepravděpodobnost indukce cytochromu P450 jako příčiny alterace homeostázy hormohů ŠŽ je patrna z následujících zjištění: v případě studie zabývající se efektem dlouhodobé medikace OCBZ na funkci ŠŽ nebyla zjištěna korelace mezi hladinami hormonů ŠŽ v séru a hladinami γ-glutamyl transferázy u mužů užívajících CBZ nebo OCBZ a sérové hladiny hormonů ŠŽ byly obdobné u obou skupin pacientů, navzdory vyššímu potenciálu CBZ stran enzymatické indukce cytochromu P450 [15]; poté co byl CBZ nahrazen OCBZ, plazmatický poločas antipyrinu se prodloužil a jeho clearance poklesla, následkem odeznění indukce cytochromu P450 [16], i přesto však byla medikace OCBZ spojena s obdobnými změnami hladin hormonů ŠŽ jako medikace CBZ [15]. Význam indukce cytochromu P450 v případě ovlivnění hladin hormonů ŠŽ u AE-IND tedy nebude velmi pravděpodobně směrodatný.

Ukazuje se, že základní příčinou poklesu koncentrace hormonů ŠŽ v souvislosti s medikací induktory je velmi pravděpodobně indukce glukuronidace (UDP-GT) [5,17-19] přičemž s elevací TSH jsou zřejmě spojeny především induktory glukuronidace T3 [19].

Možnosti interference AE-IND s funkcí hypofýzy: odpovědi TSH na stimulaci thyrotropin- releasing hormonem (TRH) jsou u pacientů medikujících AE-IND normální [20–22,24,25] nebo jen s lehkou abnormitou [23,26]. Klinicky významné ovlivnění funkce hypofýzy těmito léky se tedy nezdá pravděpodobné. Závislost změn hladin hormonů ŠŽ na koncentraci protilátek proti tyreoperoxidáze a/nebo tyroglobulinu nebyla zjištěna, nepředpokládá se tedy ani ovlivnění funkce ŠŽ autoimunitním mechanizmem [15], s výjimkou kazuistických případů – viz ESM.

Vliv AE-INH na homeostázu hormonů ŠŽ je nevýrazný a pravděpodobně klinicky nevýznamný, viz níže-VPA.

Z výše uvedeného vyplývá, že s ohledem na homeostázu xenobiotik a některých endogenních látek, mezi nimi i hormonů ŠŽ, je vhodné rozdělit AE nikoli na stará a nová, ale na AE-IND, AE-INH a AE, která jsou stran enzymatických systémů neutrální, tedy jejichž podávání není spojeno s enzymatickou indukcí, resp inhibicí.

Antiepileptika-induktory

Je ve všeobecném povědomí, že mezi významné AE-IND patří PB, PRM, PHT a CBZ. Ovšem též některá z nových antiepileptik – FBM, OCBZ a TPM mají, byť nižší, potenciál rozvoje enzymatické indukce, který například v kontextu interference s hormonální kontracepcí může být klinicky významný [27].

AE-IND I. a II. generace (PB,PRM,DPH a CBZ)

Z četných referencí vyplývá:

1. Vždy dochází k poklesu hladin TT4 a FT4; efekt na hladinu TT3 a FT3 je variabilní; nedochází k signifikantní změně hladiny TSH – nemocní zůstávají eutyroidní [23,28,29,31-33,35,36]. Jak je patrné z výsledků prací monitorujících FT4,TT4, TSH v prvních týdnech medikace [7,9,20] dochází k poklesu hladin tyroidálních hormonů již v průběhu prvních 2 týdnů po zahájení medikace. Tento, poměrně časný efekt, je kompatibilní s rychlým nástupem enzymatické indukce [37,38]. Přibližně do 5 týdnů po zahájení medikace AE-IND je již nastolen nový ustálený stav (steady-state), který zůstává dlouhodobě nenarušen, jak ukazuje 5leté sledování hladin TT4 a FT4 u nemocných medikovaných CBZ [16].

Řada prací v souvislosti s medikací AE-IND I. a II. generace nachází mezi sledovanými významný podíl pacientů s poklesem TT4, FT4 pod referenční rozmezí při normálních hodnotách bazálních nebo TRH-stimulovaných hladin TSH [15,16,21,22,29,33]. Argumentem pro tento dlouhé roky trvající paradox nízkých sérových koncentrací FT4 a FT3 u zjevně eutyroidních nemocných léčených CBZ, resp. PHT bývá uváděna laboratorní chyba komerčního kitu s podhodnocením hladin FT3, FT4 [39].

Nepříliš četně nacházíme zmínky o lehké elevaci TSH v souvislosti s poklesem hladin hormonů ŠŽ během medikace AE-IND, resp. o hyperdynamické odpovědi hladin TSH na TRH [30,34,40,41] , přičemž metodiky těchto studií nevylučují možnost náhodného zařazení pacientů s onemocněním ŠŽ do sledovaných souborů – parametry funkce ŠŽ nebyly vyšetřeny před zahájením AE medikace.

Klinický význam poklesu hladin hormonů ŠŽ v souvislosti s medikací AE-IND je nejistý. Podrobné studium parametrů závislých na funkci ŠŽ u pacientů léčených dlouhodobě CBZ a/nebo PHT vedlo k závěru, že u těchto nemocných nedochází ke klinicky významným změnám a T4 substituční léčbu u těchto pacientů tedy nelze všeobecně doporučit [24]. Obdobný závěr vyplývá i z přehledu věnovanému otázce léčby subklinických poruchu funkce ŠŽ [42].

Lze tedy konstatovat, že pokud nemocný netrpí onemocněním ŠŽ, je pravděpodobnost rozvoje hypotyreózy v souvislosti s medikací AE-IND prakticky rovna nule - v literatuře lze nalézt pouze jednu nemocnou [43].

Zásadně odlišná situace ovšem nastává v případě pacientů léčených T4(T3) substituční léčbou pro hypofunkční/afunkční ŠŽ.

Enzymatická indukce navozená AE-IND má za následek rychlejší eliminaci T4(T3), kterou ŠŽ v případě těchto nemocných není schopna kompenzovat. Zda dojde, či nedojde k rozvoji klinické hypotyreózy pak závisí na stupni zachovalé funkce ŠŽ a pravděpodobně též na enzymatickém fenotypu daného pacienta. Literární data řešící tuto otázku, tzn. otázku „individualizace rizika“ klinicky manifestní hypotyreózy u nemocných T4(T3) substitučně léčených, chybí.

Pouze 4 práce doposud sledovaly hladiny hormonů štítné žlázy po expozici AE-IND u pacientů substitučně T4 léčených [44-47]: 2 z těchto prací po expozici PHT [44, 45], 2 po expozici CBZ [46,47].

Co se týká zhodnocení rizika rozvoje hypotyreózy po v souvislosti s PHT, resp. CBZ, je validita prací 44, 45 a 47 (které mimochodem riziko hypotyreózy nereferují), nízká z následujících důvodů: práce 44 a 45 nemohly posoudit případný rozvoj hypotyreózy pro příliš krátký interval sledování (2 týdny); v případě práce 47 je délka sledování též poměrně krátká (3 týdny) a navíc soubor pacientů není dostatečně reprezentativní (byl zařazen nemocný s adenomem hypofýzy s hodnotou TSH 75 mIU/l, z celkového počtu 9 nemocných mělo 8 nemocných hodnoty FT4 nad referenčním rozmezím již před zahájením medikace CBZ, pravděpodobně následkem vysoké dávky T4 - hodnota mediánu dávky T4 substituční léčby byla 200 µg/d).

Pouze De Luca et al [46], kazuistická sdělení [48,49] a sledování souboru substitučně T4 léčených zvířat [50] upozorňují na možnost významného rizika farmakokinetické interakce AE-IND (konkrétně CBZ a PHT) s T4 substituční terapií. De Luca et al [46] sledovali změnu parametrů funkce štítné žlázy u 5 dětí léčených T4-substituční léčbou pro primární hypotyreózu. Hladiny hormonů štítné žlázy byly hodnoceny před a 2 měsíce po zahájení medikace CBZ. Byl zjištěn signifikantní pokles hladin TT4, FT4, přičemž u 3 dětí byl pokles hladin hormonů štítné žlázy provázen poměrně výrazným vzestupem TSH nad referenční mez. Hodnoty TSH u těchto 3 dětí byly po 2 měsících terapie CBZ: 10; 17,8; resp. 18,5 mI U/l.

Blackshear et al [48] referují kazuistiku 32leté ženy na T4 substituční terapii, u které se 2 měsíce po zahájení terapie PHT rozvinula klinická symptomatika hypotyreózy (TSH 21 mI U/l), s odezněním po zvýšení dávky T4 substituční terapie.

S farmakokinetickou interakcí mezi AE-IND a T4 substituční terapií jsme se setkali také. Jednalo se o 72letou nemocnou léčenou T4 substituční terapií 100 mg/den (Euthyrox), která byla hospitalizována na Neurologické klinice FN v Hradci Králové pro ischemickou CMP v povodí pravé vnitřní karotidy. V den přijetí bylo nutné zahájit parenterální léčbu PHT z důvodu konvulzivního epileptického statu. Po bolusovém podání PHT došlo k plné regresi konvulzí, které se již dále neobjevily. Proto byl PHT 4. den vysazen a nemocná byla převedena na CBZ per os (4. den hospitalizace 400 mg/den, od následujícího dne po celou hospitalizace 800 mg/den). Parametry funkce štítné žlázy v den přijetí byly normální. 14. den hospitalizace ovšem vykazoval laboratorní nález obraz primární hypotyreózy: TSH 43,5 mI U/l, FT4 6,29 pmol/l, FT3 neměřitelný. Dávka L-tyroxinu byla zvýšena ze 100 na 200 mg/den, přesto 18. den hospitalizace laboratorní nález vykazoval progresi hypotyreózy: TSH 91,4 mI U/l, FT4 3,73 pmol/l, FT3 neměřitelný. Klinická diagnostika hypotyreózy byla obtížná vzhledem k základnímu onemocnění, jehož průběh nebyl příznivý. 30. den hospitalizace nemocná umírá na urosepsi [49].

Tato kazuistika nám byla podnětem pro realizaci prospektivní studie [51] sledující po dobu 7 týdnů parametry funkce ŠŽ po expozici CBZ, kde na jedné straně byl soubor A (pacienti bez onemocnění štítné žlázy, n = 19), na druhé pak soubor B (nemocní substitučně léčení pro Hashimotovu tyroiditidu, n = 10). U souboru A jsme, ve shodě s výše uvedenými literárními údaji zaznamenali signifikantní pokles hladiny TT4, a to od 1. týdne sledování, dále pokles hladiny FT4, od 2. týdne sledování, přičemž nedošlo k signifikantní změně hodnoty TSH, která u všech nemocných zůstala ve fyziologickém rozmezí po celou dobu sledování.

Naproti tomu u nemocných souboru B byl obdobný pokles hladin TT4 a FT4 následován signifikantním vzestupem hladin TSH, přičemž u 3 z 10 nemocných došlo k laboratornímu obrazu hypotyreózy, s nutností modifikace léčebného postupu. Lze tedy konstatovat, že pokud je nemocný léčen substituční terapií pro hypotyreózu, jsou literární data v kontextu expozice těchto nemocných AE-IND velmi sporá, čítají pouze 2 validní studie [46, 51]; riziko dekompenzace hypotyreózy v souvislosti s medikací AE-IND, resp. CBZ bude ovšem velmi pravděpodobně poměrně vysoké - v uvedených 2 studiích došlo z celkového počtu 15 sledovaných v 6 případech k rozvoji hypotyreózy.

AE-IND III. generace (FBM, OCBZ, TPM)

Homeostáza hormonů ŠZ v případě FBM a TPM doposud studována nebyla. Po expozici OCBZ vykazují hladiny FT4 a TT4 obdobné změny jako v případě CBZ [15,52] a pro původně nadějný OCBZ [16] tak z hlediska problematiky homeostázy hormonů ŠŽ platí obdobná doporučení jako pro AE-IND I. a II. generace.

Antiepileptika-inhibitory

Pro sultiam data monitorující homeostázu hormonů ŠŽ chybí.

Expozice VPA přináší s ohledem na parametry funkce ŠŽ nejednotné výsledky. Povětšinou nebyla monoterapie VAP spojena s jakoukoli alterací parametrů funkce ŠŽ, konkrétně hladin TT4, FT4, TT3, TSH [15,21,25,29,34]; jedna práce referuje vzestup hladin FT4, TT3 i TSH, bez abnormit hladin TSH po TRH stimulaci [22]. Naproti tomu autoři jiných prací uvádějí v souvislosti medikace VPA pokles hladin TT4, FT4, TT3 bez či s mírnou elevací TSH [41,53], popřípadě mírnou elevaci TSH bez signifikantní změny hladin hormonů ŠŽ [52,54] a postulují možnost mírné subklinické hypotyreózy u nemocných léčených VPA. Co se týká autoprotilátek proti ŠŽ, nebyl v souvislosti s medikací VPA pozorován [15,54].

S ohledem na eventuální klinický význam výše uvedených nejednotných výsledků pacientů léčených VPA lze konstatovat, že podrobné hodnocení parametrů závislých na funkci ŠŽ u pacientů léčených dlouhodobě VPA doposud (na rozdíl od CBZ/PHT) [24] provedeno nebylo. Chybí též studie hodnotící vliv VPA na homeostázu hormonů ŠŽ u pacientů léčených pro onemocnění ŠŽ, tedy pacientů z daného hlediska potenciálně rizikových. Autorem nebyla zjištěna v literatuře žádná reference o klinicky manifestní hypotyreóze v souvislosti s medikací VPA. Vzhledem k nejednotným a méně výrazným výsledkům lze předpokládat nižší rizikovost monoterapie VPA v porovnání s AE-IND.

Antiepileptika, která nejsou spojena s významnější enzymatickou indukcí/inhibicí

V případě ESM byla dohledána pouze jedna kazuistika upozorňující na možnost indukce, či exacerbace autoimunitní tyreoiditidy [55].

U lamotriginu, tiagabinu, vigabatrinu, levetiracetamu, zonisamidu a pregabalinu data monitorující homeostázu hormonů ŠŽ chybí, významnější vliv těchto AE na funkci ŠŽ se ale nepředpokládá [5]; s vědomím absence dat ohledně možné enzymatické indukce/inhibice v případě zonisamidu [27].

Závěr

Pouze medikace AE-IND (PB, PRM, PHT, CBZ, OCBZ) je spojena vždy s poklesem hladin hormonů ŠŽ (data k TPM a FBM, jak bylo zmíněno, chybí).

U nemocných léčených AE-IND, kteří netrpí onemocněním ŠŽ, je pravděpodobnost klinicky významné alterace homeostázy hormonů ŠŽ prakticky rovna nule a substituční T4(T3) léčba není všeobecně doporučována.

Pouze u starších žen je vhodné vyšetřit hodnotu TSH již před zahájením léčby AE-IND - vzhledem k poměrně vysoké prevalenci mírné, či manifestní hypotyreózy v této populační skupině – v případě birminghamské studie žen starších 60 let 11,6% [56], v případě coloradské u žen starších 74 let dokonce 21% [57].

V případě nemocných léčených substituční terapií pro primární hypotyreózu je vhodné pamatovat na:

• nezanedbatelné riziko dekompenzace hypotyreózy v souvislosti s medikací AE-IND, které se pravděpodobně pohybuje kolem hodnoty
• fakt, že vzájemná kombinace AE-IND je spojena s potenciací účinku na snížení hladin hormonů ŠŽ [30,31,43,47], též kombinace s VPA může mít za následek obdobný efekt [22,25]
• fakt, že nevhodná je kombinace AE-IND s litiem (Li) - autoimunitní nežádoucí efekt Li na ŠŽ se ohledně poklesu hladin hormonů ŠŽ jeví být additivním k enzymatické indukci [58- 60]
• fakt, že v případě ostatních léků, zvláště pak amiodaronu, alfa interferonu, interleukinu 2, některých hypolipidemik, solí kyseliny uhličité a aminoglutetimidu; vzácně pak některých dalších léků, lze riziko kombinace s AE-IND pro pacinety s onemocněním ŠŽ předpokládat [61-64]
• maximum rizika dekompenzace hypotyreózy leží v intervalu prvního měsíce po zahájení medikace AE-IND; u substitučně T4 (T3) léčených je tedy vhodné před zahájením medikace AE-IND vyšetření TSH, s následnou kontrolou TSH nejlépe po 3-4 týdnech medikace, v případě klinických příznaků hypotyreózy dříve
• pokud během medikace AE-IND dojde k dekompenzaci hypotyreózy, ve spolupráci s endokrinologem upravit dávku T4(T3)-substituční medikace s následnou kontrolou hladin hormonů ŠŽ, popřípadě převést nemocného na AE, které není enzymatickým induktorem
• v první volbě či ad on terapii u těchto nemocných upřednostnit AE, které není enzymatickým induktorem.

Přijato k recenzi: 17. 1. 2007

Přijato do tisku: 2. 4. 2007

MUDr. Julius Šimko, Ph.D.

Neurologická klinika LF UK a FN, Hradec Králové

Nezvalova 265

Hradec Králové

500 05

Tel: 605 548 022

E mail: j.simko@wo.cz