Cenobamát

Overview

Cenobamát (CNB) je nové antiepileptikum s duálním mechanizmem účinku, indikované k přídatné léčbě fokálních záchvatů u dospělých pacientů s epilepsií bez adekvátní kontroly navzdory předchozí léčbě nejméně dvěma antiepileptiky. V terapeutických dávkách účinkuje nejspíše prostřednictvím pozitivní alosterické modulace receptorů GABAA na nebenzodiazepinovém vazebném místě a také přednostní inhibicí perzistentních sodíkových proudů a posílením deaktivovaného stavu napěťově řízených sodíkových kanálů. Četné klinické zkušenosti s cenobamátem svědčí pro jeho vysokou účinnost ve smyslu dosažení bezzáchvatovosti, a to i u pacientů dosud farmakorezistentních. Současně se CNB jeví být lékem dobře tolerovaným a s minimem nežádoucích účinků. Pozornost při jeho užívání nicméně musí být věnována případným farmakokinetickým interakcím a pozvolné titraci při zahájení léčby. Kontraindikován je u pacientů se vzácným familiárním výskytem krátkého QT intervalu. Jeho doporučené dávkování je 200–400 mg užívané v jedné denní dávce.

Klíčová slova:

epilepsie – farmakorezistence – cenobamát – přídatná léčba

Farmakologická skupina

Cenobamát (CNB) patří do farmakologické skupiny antiepileptik. Recentně je termín antiepileptikum celosvětově nahrazován kostrbatějším, ale přesnějším termínem protizáchvatový lék (anti-seizure medication; ASM), který bude dále používán i v tomto článku. Podobně jako felbamát, retigabine či karisbamát je CNB derivátem alkyl-karbamátů (obr. 1). ATC kód: N03AX25

Mechanizmus účinku, farmakodynamika

Cenobamát patří mezi protizáchvatové léky, které cílí na sodíkové kanály, avšak vedle inhibice perzistentních sodíkových proudů a posílení deaktivovaného stavu napěťově řízených sodíkových kanálů byl prokázán ještě jeden jeho komplementární mechanizmus účinku, a to pozitivní alosterická modulace receptorů kyseliny gama-aminomáselné (GABAA) na nebenzodiazepinovém vazebném místě [1]. Zda jsou to pouze tyto mechanizmy, které jsou zodpovědné za protizáchvatové působení CNB, zatím není zcela jasné.

Srdeční elektrofyziologie

V placebem kontrolované studii intervalu QT (QTc) u zdravých dobrovolníků bylo při podávání CNB pozorováno mírné zkrácení QTc závisející na dávce, avšak u žádného ze 108 vyšetřených jedinců nebylo pozorováno klinicky relevantní zkrácení intervalu QTc (tj. pod 340 ms). Současně bylo v dané studii potvrzeno, že CNB nemá klinicky významný efekt na tepovou frekvenci či jiné parametry EKG a v terapeutických dávkách neprodlužuje interval QT. Z důvodu popsaného efektu CNB na QTc je kontraindikováno podávání cenobamátu u jedinců s vrozeným syndromem krátkého intervalu QT. Je doporučena opatrnost při současném podávání léků zkracujících QTc [2].

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je CNB, nezávisle na jídle, minimálně z 88 % absorbován v gastrontestinálním traktu a své maximální plazmatické koncentrace dosahuje do 1–4 h. V krevní plazmě se z 60 % váže na bílkoviny, primárně na albumin. Hlavní metabolickou drahou je glukuronidace prostřednictvím UGT2B7 a v menší míře UGT2B4. Mezi méně významné cesty CNB metabolizmem patří oxidace prostřednictvím CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 a v menší míře CYP2C19 a CYP3A4/5. CNB a jeho metabolity jsou vylučovány primárně močí, více než 50 % dávky je vyloučeno během 72 h. CNB se proto má používat s opatrností a u pacientů s mírnou až středně závažnou (clearance kreatininu 30 až < 90 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin lze zvážit snížení cílové dávky. Maximální doporučená dávka u pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin je 300 mg/den. CNB nemají užívat pacienti v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin nebo pacienti podstupující hemodialýzu. Zdánlivý ter­minální poločas CNB v plazmě byl 50–60 h v terapeutickém rozmezí 100–400 mg/den. Rovnovážného stavu je dosaženo do 14 dnů [3]. Jak již bylo uvedeno, CNB je rozsáhle metabolizován, může snižovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP3A4 a 2B6 a zvyšovat expozici přípravkům primárně metabolizovaným pomocí CYP2C19. Při zahájení nebo vysazení léčby cenobamátem nebo při změně dávky může trvat 2 týdny, než je dosaženo nové úrovně aktivity enzymu. Lékové interakce s jinými ASM uvádí tab. 1.

Z praktického hlediska je vhodné uvedené farmakokinetické interakce zohlednit při nasazení CNB u pacientů s již užívanou protizáchvatovou medikací, konkrétně při souběžném podávání s CNB může být nutné snížit dávky fenytoinu, fenobarbitalu a klobazamu [4].

Klinické zkušenosti

Randomizované, placebem kontrolované studie

Klinická účinnost a bezpečnost léčby CNB byla před jeho uvedením na trh hodnocena ve 22 studiích fáze I, dvou placebem kontrolovaných multicentrických studiích účinnosti a bezpečnosti fáze II (C013 a C017) a jedné probíhající otevřené studii bezpečnosti fáze III (C021). Ve studiích fáze II / III bylo cenobamátu exponováno celkově 4068,6 pacientů-let a minimálně jedna dávka CNB byla podána více než 2 500 jedincům. Ve studiích fáze II a III byl testován efekt CNB v dávkách 50–200, respektive 400 mg/d. Výsledky těchto studií shodně prokázaly překvapivě vysoký podíl pacientů, kteří dosáhli v průběhu klinického hodnocení (konkrétně v průběhu 12týdenní udržovací fáze) úplného vymizení záchvatů (při dávce 200 mg/d to bylo ve skupině s CNB 28,3 % pacientů oproti 8,8 % ve skupině s placebem a při dávce 400 mg/d pak 21 % oproti 1 % ve skupině s placebem) [5,6]. Ještě nadějnější pak byl průkaz vysokého procenta pacientů dlouhodobě setrvávajících na léčbě CNB v otevřené pokračující studii C021 [7]. Tzv. retention rate byl po roce 79 % a po 2 letech poklesl jen mírně na 76 %. Podobně vysoký retention rate prokázali na souhrnných datech z pokračující fáze uvedených klinických studií i Sander et al [8].

Dostupná data z reálné praxe

Nadějně ve smyslu vysoké účinnosti cenobamátu vyznívají i první publikovaná data z jeho použití v běžné klinické praxi. V recentní retrospektivní studii, hodnotící účinnost, snášenlivost a lékové interakce v kohortě 45 dospělých a adolescentních farmakorezistentních pacientů sledovaných při léčbě CNB v průměru po dobu 10 měsíců, prokázali Elliott et al [9] dosažení bezzáchvatovosti u 16 % léčených jedinců. V malém souboru 27 dospělých pacientů s epilepsií a neurovývojovými poruchami léčenými v reálné klinické praxi po dobu půl roku dosáhla bezzáchvatovosti téměř polovina pacientů (konkrétně 48,2 %) [10]. Bezpečnost a dobrá snášenlivost CNB byly při respektování pomalé titrace léku prokázány jak v předregistračních randomizovaných klinických studiích, tak i v reálné praxi, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky CNB byly (podobně jako u většiny dostupných ASM) ospalost, závratě a únava [11]. Respektování pomalé titrace léku při zahájení léčby CNB je více než nutné i z důvodu prevence rozvoje závažné idiosynkratické reakce DRESS (rash, eozinofilie, lymfadenopatie a další systémová postižení), která byla ojediněle pozorována v úvodních fázích klinického testování CNB, avšak při pomalé (doporučené) titraci se již nevyskytla u žádného pacienta, a to dokonce ani u jedinců s polékovým rashem v anamnéze [9,11].

Zařazení do současné palety léčiv

Moderní farmakologická léčba epilepsie se vyznačuje poměrně vysokou účinností. Přesto, navzdory aktuální dostupnosti téměř třiceti protizáchvatových léků, zůstává stále asi třetina pacientů, u kterých bohužel není možné medikamentózně dosáhnout ultimátního cíle, tj. bezzáchvatovosti. Je to právě tato cílová skupina farmakorezistentních pacientů, která legitimizuje urgentní potřebu nového, bezpečného a vysoce účinného ASM. Léku, který by podobně jako svého času fenobarbital (1912), fenytoin (1938), karbamazepin (1965) či levetiracetam (2001) doslova změnil pravidla hry v léčbě epilepsie. I když je ještě brzy činit definitivní závěry stran CNB, dostupná data i první klinické zkušenosti naznačují, že právě CNB by se takovým přelomovým ASM mohl stát. Mohl by nabídnout reálnou naději na dosažení bezzáchvatovosti i u dosud farmakorezistentních pacientů. Zda tomu tak skutečně bude a CNB se stane prubířským kamenem farmakorezistence, nám ukáže již blízká budoucnost.

Dávkování

U dospělých jedinců je doporučená počáteční dávka CNB 12,5 mg denně, s postupnou titrací vždy v intervalech po dvou týdnech na 25, 50, 100, 150 a 200 mg/den (doporučená cílová dávka je 200 mg denně) (obr. 2). Na základě klinické odpovědi může být dávka zvýšena na maximálně 400 mg denně, v krocích po 50 mg/den každé 2 týdny [3].

prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D.
autor článku
Centrum pro epilepsie Brno,
1. neurologická klinika
LF MU a FN u sv. Anny v Brně

e-mail: milan.brazdil@ceitec.muni.cz

prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D.
Neurologická klinika
2. LF UK a FN Motol, Praha