Genetika atypického parkinsonizmu

Overview

Atypické parkinsonské syndromy tvoří pestrou škálu fenotypů charakterizovaných přítomností parkinsonského syndromu s měnlivou akcentací jednotlivých symptomů, motorických, kognitivních i behaviorálních, a s velmi variabilním průběhem. Klasifikace těchto onemocnění prochází rychlým vývojem, a to hlavně díky molekulární genetice a klinicko-patologické korelaci.

Klíčová slova:
parkinsonské syndromy – genetika – frontotemporální demence – multisystémová atrofie – nemoc s Lewyho tělísky – Parkinsonova nemoc – demence – Perryho syndrom – autozomálně dominantní spinocerebelární ataxie – atypické parkinsonské syndromy

Úvod

Přibližně v 70–80 % jsou onemocnění s parkinsonským syndromem tvořena tzv. idiopatickou nebo sporadickou Parkinsonovou nemocí (PD). Zbytek činí onemocnění, kde parkinsonský syndrom je součástí jejich klinického obrazu, a která mohou mít různé etiologie. Zde mluvíme obecně o sekundárních parkinsonských syndromech nebo o parkinsonských syndromech u neurodegenerativních onemocnění. Heterogenní skupina nemocí s poznaným patologickým korelátem patologií je dnes nazývána atypickými parkinsonskými syndromy. Patří sem (podle současné klasifikace) PD s demencí (PDD), demence s Lewyho tělísky (DLB), progresivní supranukleární paralýza (PSP), kortikobazální degenerace (CBD), multisystémová atrofie (MSA), parkinsonské varianty frontotemporální demence (FTD), endemické atypické parkinsonské syndromy (guamský parkinsonský komplex, ALS–parkinsonizmus komplex z poloostrova Kii, novoguinejský komplex ALS–parkinsonizmus–demence a guadeloupský parkinsonizmus), parkinsonské varianty spinocerebelární ataxie a další vzácná neurodegenerativní onemocnění, jako je např. „neurodegenerative overlap syndrome“ [1]. Fahnova klasifikace parkinsonizmu z roku 2011 poněkud opomíjí zmiňovaná endemická onemocnění a vzácná dědičná onemocnění, jako jsou např. Braitova-Fahnova nemoc, Perryho syndrom apod. (tab. 1). Proto jsme recentně navrhli mírnou modifikaci této klasifikace parkinsonizmu, která počítá s těmito jednotkami a zároveň implementuje současný pohled na existenci tzv. nemoci s Lewyho tělísky (viz dále), tato modifikace je obsažena v tab. 2. Patologická klasifikace parkinsonizmu je nepoměrně komplikovanější; vychází z identifikace proteinových depozit v mozkové tkáni a je spíše diagnostickým algoritmem, je znázorněna na schématu 1. Pro potřeby klinicko-patologické korelace je možno použít zjednodušený systém, kdy jsou (z patologického hlediska) atypické parkinsonské syndromy klasifikovány podle unikátního, event. dominantního patologického obrazu jako tzv. alfa-synukleinopatie, tauopatie a ubikvitinopatie, z nichž se nejčastěji jedná o tzv. TDP-43 proteinopatie, méně často o tzv. FUS proteinopatie.

K alfa-synukleinopatiím je řazen komplex tzv. nemoci s Lewyho tělísky (sporadická PD, PDD, DLB) a multisystémová atrofie. K tauopatiím se řadí progresivní supranukleární paralýza, kortikobazální degenerace, guamský parkinsonský komplex a některé typy frontotemporální demence, ubikvitinopatií je frontotemporální demence.

Podobně jako řada jiných neurodegenerativních onemocnění i jednotky z okruhu atypických parkinsonských syndromů byly považovány (téměř všechny) za onemocnění sporadická. Nicméně větší zájem o tyto nemoci spolu s pokrokem v oblasti klinické i molekulární genetiky přinesl nové poznatky, které u mnohých jednotek prokazují na familiární výskyt a na určitou geneticky determinovanou susceptibilitu a možná i určitý typ přímé dědičnosti.

Nemoc s Lewyho tělísky (LBD)

Lewyho tělíska popsaná v roce 1912 Friedrichem Lewym jsou tvořena defektním alfa-synukleinem, jak zjistila v roce 1997 Maria Grazia Spillantini [2]; tento alfa-synuklein je patrně klíčovým proteinem pro vznik či „priming“ nejen PD, ale i dalších neurodegenerativních chorob, dnes označovaných jako alfa-synukleinopatie. V roce 1976 popsal Kenji Kosaka onemocnění, které se manifestovalo demencí spolu s parkinsonizmem a jehož patologickým obrazem byla difuzní přítomnost Lewyho tělísek v celém mozku [3]. Později toto onemocnění bylo nazváno DLB. V roce 2007 publikoval Murat Emre se spolupracovníky klinická diagnostická kritéria tzv. PDD; patologické charakteristiky této jednotky se však nijak neliší od charakteristik sporadické PD [4]. V roce 1996 Kenji Kosaka zveřejnil svůj koncept klinické „nemoci s Lewyho tělísky“ (Lewy Body Disease; LBD), což tehdy poněkud zapadlo. Vrátil se k tomuto tématu v roce 2014 a teprve tento návrat ke konceptu klinické LBD vyvolal širší ohlas, možná proto, že mezitím se tento termín začal zcela rutinně používat v neurodegenerativní patologii [5].

Pojem LBD zahrnuje sporadickou PD, PDD a DLB. Ještě stále není řada specialistů přesvědčena o oprávněnosti existence jednotky PDD, kdy hlavním a zásadním rozdílem mezi oběma typy demencí (PDD a DLB) je časová posloupnost rozvoje jednotlivých hlavních klinických symptomů, zejména parkinsonizmu a demence. Objeví-li se demence před rozvojem hybných symptomů parkinsonizmu nebo do jednoho roku po něm, mělo by se jednat o DLB. Nastoupí-li demence později, většinou až v pozdním stadiu progrese PD, mělo by se jednat o PDD. V logice této taxonomie tedy pacient trpící sporadickou PD může mít izolované kognitivní poruchy, které ale podle MKN klasifikace nesplňují kritéria demence.

Parkinsonova nemoc s demencí (PDD)

Mezi hlavní rizikové faktory vzniku PDD údajně patří vyšší věk v začátku onemocnění, pokročilý věk v začátku motorické manifestace nemoci, trvání nemoci, přítomnost parkinsonského syndromu, deprese, kouření a dále např. autonomní poruchy [6]. Demence u PDD je charakterizována postupně se rozvíjejícím dysexekutivním syndromem, kde hlavními iniciálními příznaky jsou selektivní poruchy exekutivních funkcí. Charakteristika demence, která je typická pro PDD, zahrnuje fluktuující poruchu pozornosti, poruchu exekutivních funkcí (dysexekutivní syndrom), poruchu paměti (poruchu výbavnosti), poruchu vizuospaciální orientace a poruchu osobnosti.

Demence s Lewyho tělísky (DLB)

V roce 1996 Ian McKeith zveřejnil první diagnostická kritéria této nemoci, která je dnes nazývána DLB [7]. K základním klinickým charakteristikám patří poměrně rychle progredující demence s typickými fluktuacemi kognitivních funkcí, pozornosti a vědomí, rekurentní zrakové halucinace a parkinsonizmus.

DLB začíná oproti PDD většinou ve vyšším věku a má rychlejší progresi. Symptomy parkinsonizmu nemusí být vůbec vyjádřeny, a pokud se objeví, jedná se většinou o parkinsonizmus bez jasné stranové lateralizace a s výraznějším postižením dolních končetin spolu s postižením chůze, nerovnováhou a opakovanými pády. Efekt léčby L-dopou je podstatně nižší než u pacientů s PDD.

Monogenní formy parkinsonizmu

Familiární výskyt parkinsonizmu je již dlouho známý fenomén. V současné době je popisováno 20 mutací (známých i předpokládaných), které kódují vznik a rozvoj onemocnění manifestující se tímto klinickým obrazem, přičemž bylo popsáno 19 lokusů a 14 genů, v nichž byly identifikovány mutace odpovědné za rozvoj tzv. monogenního parkinsonizmu, který tvoří 5–10 % z celkového počtu dědičné formy onemocnění [8,9]. U tzv. late-onset fenotypu, který je obvykle spojen s autozomálně dominantním přenosem, mutace nacházíme v 1–3 %; tzv. early-onset forma PD se dědí převážně autozomálně recesivně a mutace jsou přítomny až ve 20 % případů. Je nutno zdůraznit, že u téměř poloviny tzv. PARK fenotypů se jedná o parkinsonizmus atypický. Znamená to tedy, že se může manifestovat i pod obrazem fenotypu PDD, DLB, PSP nebo nějaké další kombinace příznaků (pyramidové příznaky, epilepsie apod.).

PARK1/4 – SNCA (PDD, MSA)

V roce 1996 byl objeven první lokus pro PD –  PARK1. V tomto lokusu byla u rodin italského a řeckého původu nalezena bodová mutace p.A53T genu SNCA kódující alfa-synuklein [10]. Klinické příznaky onemocnění se blíží fenotypu sporadické PD s pozdním začátkem, objevují se ovšem podstatně dřív, ve věku 40–50 let. Pro onemocnění je charakteristická rychlá progrese, častá je přítomnost demence. Mutace SNCA jsou vzácné, zahrnují bodové mutace, duplikace a triplikace, nacházíme je u méně než 1 % nemocných [11]. Duplikace bývají asociovány většinou s fenotypem PD, zatímco v případech triplikace dochází většinou k rozvoji atypického klinického obrazu, který kromě parkinsonského syndromu zahrnuje myoklonus, těžkou autonomní dysfunkci a demenci. S atypickým parkinsonským fenotypem jsou spojeny rovněž dvě nedávno popsané mutace v SNCA genu (c.150T>G a c.152G>A). Klinický obraz je charakterizován parkinsonizmem, který se rozvíjí před 40. rokem věku, částečně odpovídá na podávání L-DOPA, rychlým průběhem onemocnění a přítomností dalších příznaků zahrnujících pyramidové příznaky, kognitivní deficit, psychiatrické poruchy, myoklonus a epileptické záchvaty [12– 15].

PARK2 – parkin (PDD)

V roce 1998 byla u rodiny japonského původu v oblasti lokusu PARK2 nalezena mutace genu kódujícího protein parkin. Dnes je známo přes 180 mutací parkinu. Výskyt mutací parkinu je asociován s autozomálně recesivním přenosem, fenotyp je podobný sporadické PD, ovšem s počátkem v mladém věku (30– 40 let). Dysfunkční mutovaný parkin je exprimován řadou tkání a je přítomen v různých intracelulárních kompartmentech; soudí se, že může způsobovat poškození organel a následnou apoptózu [16].

PARK3 (PD)

PARK 3 je velký lokus (šest milionů bází) na chromozomu 2p13, v genu prozatím pojmenovaném sepiapterin – reduktáza. Tento lokus byl asociován s autozomálně-dominantním (s nízkou penetrancí) onemocněním fenotypu sporadické PD s pozdním začátkem [17,18].

PARK5 – UCH-L1 (PD)

Mutace genu kódující UCH-L1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1) byla identifikována v roce 1998 u sourozenců s autozomálně dominantní PD, fenotypově blízkou sporadické formě s pozdním začátkem. Neuron-specifický enzym UCH-L1 tvoří 1–2 % všech bílkovin mozkové tkáně a byl detekován také v Lewyho tělíscích, nepochybně se podílí na degradaci proteinů [19].

PARK6 – PINK1 (PD)

Lokus PARK6 s mutací genu kódujícího PINK1 (PTEN-induced kinase 1) byl popsán v roce 2001 u rodiny s výskytem autozomálně recesivní formy PD s časným začátkem. Mutace v lokusu PARK6 se nacházejí až u 5 % všech pacientů s PD [20].

PARK7 – DJ-1 (PD)

V roce 2001 byl popsán lokus PARK7 a později byla v tomto lokusu identifikována bodová mutace genu DJ-1 (Daisuke-Junko-1). DJ-1 protein má funkci mitochondriálního antioxidantu, stabilizuje regulační faktor transkripce antioxidantů a zvyšuje buněčnou koncentraci glutationu. Fenotypicky se jedná o autozomálně recesivní PD s časným začátkem [21].

PARK8 – LRRK2 (PD)

Lokus PARK8 s mutací genu kódujícího protein dardarin dnes označován jako LRRK2 (leucine rich repeat kinase 2) byl popsán v roce 2002. Mutace v PARK8 představuje nejčastější mutaci asociovanou s PD, vyskytuje se u 6 % familiární a u 2 % sporadické formy onemocnění. Fenotyp obvykle odpovídá PD s pozdním začátkem, onemocnění však může začínat časně. Exprese mutantního proteinu LRRK2 vyvolává oxidativní stres a indukuje mitochondriální apoptózu [22,23].

PARK9 – ATP13A2 (parkinsonism – dementia – pyramidal syndrome, Kufor-Rakeb)

Mutace genu ATP13A2 (ATPáza typ 13A2) v lokusu PARK9 byla poprvé popsána v roce 2001 u rodiny s výskytem autozomálně recesivně dědičného Kuforova-Rakebova syndromu; v současné době jsou známy čtyři bodové mutace a duplikace celého genu. Syndrom Kufor-Rakeb se manifestuje juvenilním parkinsonizmem, ke kterému se postupně přidává kognitivní deficit, supranukleární pohledová obrna, myoklonus a pyramidové příznaky [24].

PARK10 (PD)

Kauzální gen není doposud znám. V roce 2002 byl na chromozomu 1p32 popsán lokus PARK10, který obsahuje čtyři geny: TCEANC2, TMEM59, mir-4781 a LDLRAD1; lokus je asociován s fenotypem sporadické PD s pozdním začátkem [26].

PARK11

V roce 2008 byly ve velkém americkém pedigree nalezeny na chromozomu dvě mutace genu GIGYF (Grb 10 – Interacting GYF Protein 2). Řada pozdějších studií však asociaci mutací GIGYF2 s PD nepotvrdila. Tento gen tedy není nadále považován za kauzální [27,28].

PARK12 (PD)

Dalším lokusem asociovaným se sporadickou PD s pozdním začátkem je X-vázaný PARK12. V tomto lokusu zatím nebyly identifikovány žádné kandidátní geny, je asociován s fenotypem sporadické PD s pozdním začátkem [29].

PARK13 – HRTA2/OMI (PD)

V roce 2005 byla na chromozomu 2p13v oblasti lokusu nazvaného později PARK13 objevena mutace genu HTRA2/ OMI (high temperature requirement protein A2). HTRA2/OMI je mitochondriální proteáza, která má částečný proapoptotický vliv a hraje důležitou roli ve stabilizaci bílkovin a degradaci defektních proteinů. Pozdější studie potvrdily asociaci mutací a polymorfizmů s fenotypem sporadické PD s pozdním začátkem [30].

PARK14 – PLA2G6 (PDD)

PLA2G6 je na kalciu nezávislá fosfolipáza, která hraje úlohu v regulaci zánětlivé odpovědi a apoptózy. Mutace genu PLA2G6 (phospholipase A2, group VI) byla popsána v roce 2009 u nemocných s fenotypem PD s časným začátkem a rychlou progresí, s častou přítomností dystonie a kognitivního deficitu; onemocnění je autozomálně recesivně dědičné. Patologicky je charakterizováno difuzní přítomností Lewyho tělísek, vč. kortexu a současné přítomnosti tzv. tau-patologie [31].

PARK15 – FBXO7 (parkinsonism – pyramidal syndrome)

V roce 2008 byla identifikována u íránské rodiny recesivní mutace p.R376G v genu FBXO7 (F-box only protein 7), pozdější studie asociovaly tuto mutaci s onemocněním nazývaným dnes „parkinsonism – pyramidal disease“, které kombinuje fenotyp PD s časným počátkem s pyramidovými příznaky, deformitou nohy (pes equinovarus) a kognitivním deficitem [32] 

PARK16 (PD)

V roce 2009 byl popsán lokus PARK16 na chromozomu 1q32 a v roce 2010 dvě mutace v tomto lokusu s kauzálním vztahem k manifestaci fenotypu sporadické PD se začátkem v pozdním věku, navíc s patologickým nálezem identickým s „idiopatickou“ PD [33].

PARK17 – VPS35 (PD)

V roce 2011 byla objevena mutace p.D620N genu VPS35 (vacuolar protein sorting 35). Dědičnost je autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí, fenotyp odpovídá sporadické PD s pozdním začátkem [34].

PARK18 – EIF4G1 (PD)

Mutace genu EIF4G1 (eukaryotic translation initiation factor 4 – gamma 1) jako příčina autozomálně-dominantní PD s pozdním začátkem byla popsána v roce 2011, a to v německých a islandských rodinách. Pozdější analýzy zpřesnily informaci a potvrdily tento kauzální vztah, ale s poměrně malým rizikem vzniku nemoci [35].

PARK19 – DNAJC6 (parkinsonism – pyramidal syndrome – epilepsia)

U pacientů s autozomálně recesivně dědičnou juvenilní PD byly nalezeny mutace genu DNAJC6 (DnaJ/ Hsp40 homolog). Součástí fenotypu jsou pyramidové příznaky a také generalizované epileptické záchvaty; výskyt mutací je ale velmi vzácný [36].

PARK20 – SYNJ1 (PSP-like phenotype)

Mutace genu SYNJ1 (synaptojanin 1) byla dosud nalezena u pacientů italského a íránského původu. Fenotypem je parkinsonizmus s příznaky progresivní supranukleární paralýzy (supranukleární paréza vertikálního pohledu, dystonie, kognitivní deficit); bývá přítomna rychlá progrese a nízká odpovídavost na dopaminergní medikaci [37].

Multisystémová atrofie (MSA)

MSA je neurodegenerativní, sporadické a progresivní onemocnění, kdy v klinickém obraze dominuje kombinace příznaků parkinsonizmu s autonomní dysfunkcí, s mozečkovým a pyramidovým postižením. MSA-P s dominujícími parkinsonskými příznaky tvoří téměř 80 % všech MSA. Klinicky dominuje celková bradykineze, rigidita, tremor, je-li přítomen, bývá nejčastěji asymetrický. MSA-C se manifestuje predominantně mozečkovými příznaky, klinicky dominuje končetinová ataxie, ataxie stoje a chůze, mozečková dysartrie a skandovaná řeč. MSA je řazena mezi tzv. synukleinopatie, struktura proteinu α-synuklein je kódována genem nazývaným SNCA. MSA je nadále považována za převážně sporadické onemocnění, ale již byly popsány rodiny s autozomálně dominantním i recesivním přenosem, nejčastěji fenotypu MSA-P. Mutace genu pro alfa-synuklein (SNCA) jsou poměrně vzácné a zahrnují bodové mutace nebo znásobení (duplikaci nebo triplikaci). Triplikace Ala53Thr u pacientů s MSA-P byla nalezena v několika rodinách řeckého původu a v Asii, triplikace Ala30Pro a Glu46Lys byly detekovány v rodinách německého a španělského původu. Pacienti s SNCA duplikací fenotypicky připomínají spíše klasickou PD s mírnou autonomní dysfunkcí, zatímco v případech triplikace se k parkinsonskému fenotypu přidává těžká autonomní dysfunkce, demence a popřípadě i myoklonus. Kromě mutací SNCA genu byla pomocí GWAS (genome-wide association study) nalezena také jedna homozygotní mutace (M78V-V343A/M78V-V343A) a sloučeniny heterozygotní mutace (R337X/ V343A) v genu COQ2 (coenzyme Q2 4-hydroxybenzoate polyprenyltransferase). Tento gen je zásadní pro biosyntézu koenzymu Q10, důležitého antioxidantu a součásti respiračního řetězce. Právě mutace p.V343A je dávána do souvislosti se zvýšeným rizikem manifestace MSA navozením funkční poruchy Q10 [38].

Progresivní supranukleární paralýza (PSP; Steele-Richardson--Olszewski nemoc)

PSP je neurodegenerativní onemocnění, pro které je typická kombinace parkinsonského syndromu s kognitivním deficitem, časným rozvojem pádů, dysartrií, dysfagií a supranukleární pohledovou obrnou. Z patologického hlediska se jedná o tauopatii s maximem patologických změn v substantia nigra, subthalamickém jádru, mezencefalu a frontálních lalocích. Vzdor dřívějším (poměrně nedávným) představám je PSP významně heterogenní onemocnění, v současnosti je popisováno osm fenotypů PSP a diskutuje se o devátém.

Richardsonův syndrom (PSP-R)

Richardsonův syndrom (PSP-R) odpovídá „typické“ PSP, tvoří asi polovinu patologicky verifikovaných případů PSP. Diagnostikován je více u mužů. V klinickém obraze dominuje především časná posturální instabilita, supranukleární pohledová obrna a kognitivní porucha charakteru exekutivní dysfunkce [39].

Progresivní supranukleární paralýza – parkinsonizmus (PSP-P)

Progresivní supranukleární paralýza –  parkinsonizmus (PSP-P) tvoří asi třetinu patologicky verifikovaných případů PSP. Klinickým obrazem připomíná klasickou PD, může být ale přítomna menší odpovídavost na léčbu L-DOPA. Spíše pravidlem je přítomnost třesu a asymetrie parkinsonských příznaků [40].

PSP – „pure akinesia with gait freezing“ (PSP-PAGF)

PSP – „pure akinesia with gait freezing“ (PSP-PAGF), „čistá akineze se zárazy chůze“, je poměrně vzácným fenotypem PSP. Typickým klinickým obrazem je freezing s hezitacemi, v průběhu onemocnění se mohou objevit další, typičtější příznaky PSP [41].

Progresivní supranukleární paralýza – kortikobazální syndrom (PSP-CBS)

Progresivní supranukleární paralýza – kortikobazální syndrom (PSP-CBS) je fenotyp charakterizovaný progresivní asymetrickou apraxií, rigiditou končetin, bradykinezí a posturální instabilitou [42].

Progresivní supranukleární paralýza – progresivní non-fluentní afázie (PSP-PNFA)

Progresivní supranukleární paralýza – progresivní non-fluentní afázie (PSP-PNFA) je fenotyp s progresivní expresivní afázií jako dominantním příznakem, dále jsou v symbolické oblasti popisovány fonologické a gramatické chyby a potíže s vybavováním slov. Bývá přítomna alexie a agrafie, přičemž porozumění významu slov a vět zůstává relativně zachováno, s progresí onemocnění se objevují další, typičtější příznaky PSP [43].

PSP s predominantní frontotemporální dysfunkcí (PSP-FTD)

Klinický obraz je charakterizován přítomností behaviorálních změn a kognitivní dysfunkce, jejichž konjunkce nejčastěji připomíná behaviorální variantu frontotemporální demence. Nejčastějšími počátečními příznaky tohoto fenotypu jsou nečekané pády, bradykineze a tremor parkinsonského typu; „klasické“ příznaky PSP se objevují později s progresí onemocnění [44].

PSP s mozečkovou ataxií (PSP-C)

Vzácný fenotyp PSP, který byl poprvé popsán před několika lety v japonské populaci. Charakterizován je přítomností mozečkové ataxie končetin a trupu. U dosud popsaných případů byly mozečkové příznaky přítomny v začátku onemocnění a „klasické“ příznaky PSP se vyvinuly později s progresí nemoci [45]. Tento fenotyp může připomínat MSA-C, ovšem s absencí dysautonomie, která je pro všechny varianty MSA typická.

PSP s primární laterální sklerózou (PSP-PLS)

Velmi vzácně referovaný fenotyp, který spojuje příznaky PSP s dominantními příznaky primární laterální sklerózy vč. bulbárních: dysartrii, dysfagii, hypodynamii, pyramidové iritační jevy a spasticitu, u některých případů byla popsána motorická apraxie. Je-li přítomna i demence [46], pak onemocnění ze všeho nejvíce připomíná „sporadickou“ formu guamského parkinsonského komplexu. Je možné, že některé případy byly v minulých letech popisovány v rámci „syndromu překrývající se neurodegenerace“.

Všeobecně je dnes přijímáno, že PSP existuje ve familární a pravděpodobně autozomálně dominantní dědičné variantě, přičemž nejsilnější a nejkonzistentnější asociace u PSP existuje s H1 haplotypem MAPT (microtubule-associated protein tau) genu, který kóduje charakteristiky proteinu tau. Podle tohoto modelu je přítomnost H1 MAPT haplotypu příčinou alternativního štěpení exonu 10 MAPT, jehož důsledkem je zvýšený poměr 4R izoformy tau proteinu ve srovnání s izoformou 3R. Přímá korelace mezi přítomností H1 MAPT a začátkem nemoci a jeho tíží dosud ale nebyla nalezena, časnější začátek byl zaznamenán u nosičů mutace MAPT p.S285R. Za použití GWAS byly popsány další čtyři lokusy spojené s významným rizikem vniku PSP: mutace genu EIF2AK3 (PERK), který je součástí endoplazmatického retikula (ER), mutace genu STX6, kódujícího syntaxin 6, který může ovlivnit transport proteinů z endoplazmatického retikula do lysozomů, mutace v genu MOBP, který kóduje tvorbu bazického proteinu myelinu, a mutace v genu PGRN kódujícím tvorbu progranulinu; jasný kauzální vztah mezi těmito mutacemi a fenotypem PSP ale zatím nebyl potvrzen [47,48].

Kortikobazální degenerace (CBD)

CBD je vedle PSP další tauopatie, prevalence se odhaduje na 0,5 % případů degenerativního parkinsonizmu ve věku nad 60 let. Typicky se iniciální příznaky objevují unilaterálně na horní končetině a symptomatika může zůstat na tuto lokalizaci omezena po několik let, než se začne dále šířit, nejčastěji na stejnostrannou dolní končetinu. CBD má velmi variabilní klinický obraz a dokáže patrně imitovat všechny ostatní fenotypy tauopatií i synukleinopatie, nicméně u všech fenotypů je nacházen nápadně asymetrický parkinsonský syndrom, ke kterému se přidávají kortikální symptomy: apraxie, „alien hand“ syndrom, poruchy symbolických funkcí, korové poruchy čití, dystonie, třes nebo myoklonus. CBD byla považována za sporadické onemocnění, recentně však byla popsána familiární agregace. Podobně jako u PSP byla pozornost věnována přítomnosti H1 haplotypu MAPT genu a byla nalezena asociace s manifestací CBD a dokonce s tíží motorické symptomatiky [49]. V nedávné studii, která zkoumala kódující i nekódující regiony MAPT, byla nalezena nová nonsynonymní mutace v exonu 13 (p.N410H). V těchto případech byla přítomna výrazně zvýšená agregace tau proteinu. Nové varianty mutací byly nalezeny také v 3’ nepřenášeném regionu MAPT, které byly významně asociovány s rizikem manifestace CBD [50].

Frontotemporální demence (FTD)

FTD je neurodegenerativní onemocnění charakterizované progredující atrofií frontálních nebo temporálních laloků. Frontotemporální degenerace je třetí nejčastější příčina demence neurodegenerativního původu. Onemocnění začíná obvykle před 65. rokem věku. Z klinického hlediska lze zjednodušeně hovořit o dvou hlavních formách: behaviorální variantě FTD (bvFTD) a primární progresivní afázii (PPA). V rámci PPA jsou dále rozlišovány tři subtypy: non-fluentní varianta primární progresivní afázie (nfvPPA), sémantická varianta primární progresivní afázie (svPPA) a logopenická varianta primární progresivní afázie (lvPPA). K hlavním klinickým charakteristikám patří behaviorální změny, poruchy exekutivních funkcí a řeči. Tyto příznaky mohou být přítomny samostatně, v některých případech mohou být doprovázeny příznaky onemocnění motoneuronu (FTD-MND nebo FTD-ALS) či parkinsonským syndromem (FTD-P). Klinický obraz tak může připomínat progresivní supranukleární paralýzu („PSP-like“) nebo kortikobazální syndrom („CBS-like“) [51].

FTLD je z genetického hlediska značně heterogenní jednotkou. V souvislosti s tímto onemocněním bylo popsáno několik mutací. K nejčastějším patří mutace v MAPT genu, v PGRN genu kódujícím protein progranulin a mutace C9ORF72 [52,53]. Z vzácnějších mutací jsou to pak mutace v genech VCP (valosin containing protein), CHMP2B (chromatin modifying protein protein 2B), TARDP (TAR-DNA binding protein) a FUS (fused in sarcoma). FTD způsobená mutacemi v MAPT genu bývá velmi často doprovázena parkinsonizmem a obecně se označuje jako FTD s parkinsonizmem vázaná na chromozom 17q (FTDP-17). V rodinách s familiárním výskytem FTD bylo v tomto genu identifikováno více než 50 mutací. Odhadovaná frekvence MAPT mutace u pacientů s FTD je přibližně 50 %. PGRN gen je lokalizován na chromozomu 17q21.31 a kóduje protein progranulin. Tato mutace je vzácnější než mutace v MAPT genu, odhadovaná frekvence se pohybuje v rozmezí 3–26 %. C9ORF72 (chromozom 9 open reading frame 72) gen je lokalizován na krátkém raménku 9. chromozomu, lokus 9p21.2. Mutace tohoto genu spočívá v expanzi opakování hexanukleotidu GGGGCC [54]. Za normálních okolností je přítomno pouze několik opakování tohoto hexanukleotidu, nejčastěji 2–10 opakujících se jednotek. U jedinců s mutací se počet opakování pohybuje v řádu stovek až tisíců. Tato mutace je v současnosti považována za druhou nejčastější mutaci asociovanou s FTD, a to často s FTD-P. Její frekvence je odhadována na 14–48 % (mutace C9ORF72 je spojována s bvFTD). Přítomnost C9ORF72 mutace je také nacházena u asi 40 % případů familiární ALS.

Spinocerebelární ataxie (SCA)

SCA tvoří skupinu onemocnění, u nichž dochází k postupně progredující mozečkové degeneraci, postižení zadních provazců míšních, případně pyramidové dráhy, pontinních jader a dalších částí CNS. V klinickém obraze nacházíme široké spektrum neurologických příznaků, a to dominující postižení mozečku – palleo- a neocerebelární syndrom, dále např. atrofii n. optikus, kataraktu, spasticitu, parkinsonizmus, ale také dystonie, myoklonus, třes nebo choreu. Nejvíce prozkoumanou skupinou SCA jsou autozomálně dominantní SCA, u nichž je v současné době prokázáno více než 30 genetických typů (tab. 3). Incidence se odhaduje na 3/100 000. Parkinsonský fenotyp se může objevit u SCA 2, SCA 3, SCA 6 a vzácně u SCA 12 a SCA 21 [55]. U SCA s dominantním parkinsonským fenotypem je velmi dobrá odpovídavost na dopaminergní léčbu nebo možnost léčby hlubokou mozkovou stimulací u SCA2 [56]. Syndrom fragilního chromozomu X s tremorem/ ataxií (FXTAS) je vázán na dospělý věk.

Autozomálně dominantní SCA

Většina SCA je způsobena expanzí CAG repetic v kódující oblasti genu ATXN3.

SCA3(dříve Machadova-Josephova nemoc) je nejčastější příčinou autozomálně dominantně dědičného parkinsonizmu s cerebelární ataxií v Evropě, Japonsku a USA. Množství opakování repetic CAG je nad 44, dominantní parkinsonizmus u SCA3 je spojen s nižším počtem repetic CAG. Nemoc začíná spíše v pozdějším věku, klinicky je charakterizována parkinsonizmem typu „lower body parkinsonism“, ataxií a mírnou kognitivní dysfunkcí [57]. SCA28 je způsobena mutací genu AFG3L2, v České republice byla SCA28 popsána s mutací v exonech 15 a 16 [58]. Pro SCA6 je charakteristická rozsáhlejší expanze repetic v lokusu, fenotypicky bývá dominantní ataxie a zřetelný parkinsonizmus [59].

Syndrom fragilního chromozomu X spojený s třesem a ataxií (FXTAS)

Onemocnění se manifestuje u osob obou pohlaví nejčastěji ve věku okolo 50 let. Mezi klinické příznaky onemocnění patří podle recentních studií kromě tremoru a ataktické chůze také demence, parkinsonizmus, neuropatie a autonomní dysfunkce. FXTAS je v důsledku premutace ve FMR1 genu vázán na dospělý věk. Příčinou FXTAS je zmnožení CGG repetic ve FMR1 genu, frekvence premutace v populaci je vysoká, asi 1/260 žen a 1/800 mužů [60].

Endemické atypické parkinsonské syndromy

Guamský parkinsonský komplex je neurodegenerativní onemocnění vyskytující se pouze na ostrově Guam a na poloostrově Kii. Manifestuje se obvykle v mladším středním věku postupnou progresí příznaků typických pro parkinsonizmus, amyotrofickou laterální sklerózou a demencí. Jako o příčině nemoci se spekulovalo o chronické intoxikaci vzniklé požíváním masa malých netopýrů, kteří se téměř výlučně živí šťávou z cykasových plodů; ta obsahuje specifický neurotoxin. Poslední GWAS studie však nalezla v poměrně velké kohortě chamorrských pacientů řadu specifických mutací: homozygotní PINK1 p.L347P a heterozygotní DCTN1 p.T541, FUS p.431L a HTT se 42 repeticemi byly po Sangerově konfirmaci označeny jako patologické; je tedy zřejmé, že i genetické faktory přispívají k expresi onemocnění [61]. Guadeloupský parkinsonizmus se vyskytuje pouze na ostrově Guadeloupe v Karibiku a manifestuje se parkinsonskými příznaky spolu s demencí, posturální instabilitou, pády a supranukleární paralýzou, je tedy považován za endemický typ PSP. Jako příčina nemoci je označována chronická intoxikace vzniklá požitím plodů rostliny z čeledi Anonnaceae, která obsahuje neurotoxin z třídy acetogeninů. Nicméně u většiny sledovaných guadeloupských pacientů byla prokázána přítomnost H1 MAPT subhaplotypu obvyklého u pacientů s PSP. Guadeloupský se ale liší od subhaplotypu kavkazského [62].

Další atypické parkinsonské syndromy s prokázaným familiárním výskytem

Perryho syndrom

Perryho syndrom je progresivní onemocnění mozku, které je charakterizováno parkinsonským syndromem s poruchou vertikálního pohledu a posturální instabilitou, respirační insuficiencí centrálního typu, depresí, apatií, halucinacemi a ztrátou hmotnosti. Manifestace klinických potíží se pohybuje okolo 60. roku věku. Familiární výskyt byl potvrzen mutací v genu DCTN1 (dynactin 1). Perryho syndrom je třeba zvažovat v diferenciální diagnostice parkinsonizmu zejména v rodokmenech s autozomálně dominantním přenosem, kdy včasná diagnóza v průběhu nemoci může urychlit intervenci potenciálního respiračního selhání [63].

Braitova-Fahnova-Schwarzova choroba

Braitova-Fahnova-Schwarzova choroba představuje klinický komplex L-DOPA responzivního parkinsonského syndromu a amyotrofické laterální sklerózy; v klinickém obraze dominuje posturální instabilita, opakované pády, bradykineze, rigidita a příznaky postižení motoneuronu [64]. Může mít sporadický nebo familiární výskyt. V roce 2013 byl prezentován případ dvou pacientů, u kterých byla provedena genetická analýza k nalezení popsaných PARK mutací, výsledek však byl negativní; i přes jasný familiární výskyt zatím není známa mutace, kterou by bylo možné asociovat s Braitovou-Fahnovou nemocí [65,66].

Seznam použitých zkratek

AD – Alzheimerova demence
AGD – argyrophilic grain disease
BIBD – basophilic inclusion body disease
CAA – cerebrální amyloidová angiopatie
CBD – kortikobazální degenerace
CJD – Creutzfeldtova-Jakobova nemoc
CNS – centrální nervová soustava
DLB – demence s Lewyho tělísky
ER – endoplazmatické retikulum
FTD – frontotemporální demence
FTLD-FUS – frontotemporální lobární degenerace – fused in sarcoma protein pozitivní inkluze
GWAS – genome-wide association study
LBD – nemoc s Lewyho tělísky (Lewy body disease)
MND – motor neuron disease
MSA – multisystémová atrofie
NIFID – neuronal intermediate filament inclusion disease
NFT – neurofibrilary tangles
OPCA – sporadická olivopontocerebelární atrofie
PD – Parkinsonova nemoc
PDD – Parkinsonova nemoc s demencí
PGRN – progranulin
PS – parkinsonský syndrom
PSP – progresivní supranukleární paralýza
SCA – spinocerebelární ataxie
SDS – Shyův-Dragerův syndrom
sFI – sporadická fatální insomnie
SND – striatonigrální degenerace

Práce byla podpořena z programového projektu AZV MZ ČR s reg. č. 1532715A, grantem IGA-LF-2016-026 a RVO-FNOL 2016.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Kateřina Menšíková, Ph.D.

Neurologická klinika

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: katmen@centrum.cz

Přijato k recenzi: 1. 4. 2016

Přijato do tisku: 9. 8. 2016