Aktuální pohled na management nízkostupňových gliových nádorů centrálního nervového systému

Overview

Diagnóza gliomu centrálního nervového systému stupně malignity II (nízkostupňový gliom, Low-Grade Glioma; LGG) znamená vždy významný zásah do života nemocných, neboť i přes zřetelný pokrok v terapii se nadále jedná o nevyléčitelné onemocnění. Léčebné možnosti zahrnují neurochirurgický zásah, radioterapii a chemoterapii. Dosud však nejsou stanovena jednoznačná kritéria pro určení rozsahu jednotlivých léčebných metod, jejich kombinací nebo vhodného načasování. Teprve výsledky dlouhodobého sledování v klinické studii fáze III RTOG 9802 prokázaly příznivý účinek kombinované onkologické léčby radioterapie (54 Gy) a chemoterapie (režim prokarbazin, lomustin a vinkristin; PCV) u nemocných se zvýšeným rizikem (věk > 40 let s reziduálním pooperačním radiografickým nálezem nebo věk ≥ 40 let po jakémkoli operačním zásahu). Nezodpovězena prozatím zůstává otázka významu molekulárně-genetických biomarkerů (kodelece 1p/19q, mutace IDH1/2 a dalších) ve vztahu k predikování účinku kombinované léčby. Očekává se, že detailní molekulárně-genetická analýza nádoru bude součástí rutinní klinické péče o nemocné s gliomy všech stupňů malignity vč. LGG. Kombinovaná radioterapie a chemoterapie režimem PCV následující po neurochirurgickém zásahu by měla být v současné době preferovaným přístupem k léčbě nemocných s vysoce rizikovým LGG.

Klíčová slova:
nízkostupňový gliom – chromozomální kodelece 1p/19q – mutace IDH1/2 – personalizovaná medicína

Úvod

Gliomy II. stupně malignity (synonyma nízkostupňové gliomy, Low-Grade Glioma; LGG) tvoří heterogenní skupinu neuroepitelových nádorů centrálního nervového systému. Jejich členění vychází z dosud užívané WHO (World Health Organization) klasifikace z roku 2007 [1]. Jedná se především o astrocytomy, oligodendrogliomy, oligoastrocytomy a skupinu vzácných smíšených glioneuronálních nádorů. Typickými histopatologickými charakteristikami LGG jsou hypercelularita, nukleární atypie, pleomorfizmus a chybění významné mitotické aktivity. U této skupiny nádorů je také nalézán nižší proliferační index a nejsou přítomny nekrózy a vaskulární proliferace jako u gliomů vyšších stupňů malignity [1,2].

LGG se vyskytují převážně v mladším věku, s maximem ve 3. a 4. dekádě [3]. Projevují se nejčastěji epileptickým záchvatem (80 %), méně často změnami kognice, chování, fokálními neurologickými příznaky nebo bolestmi hlavy. Mohou být také asymptomatické, kdy k nalezení choroby zobrazovacími metodami dochází náhodně. Rostou infiltrativně a postihují často elokventní oblasti. Přítomná neurologická symptomatologie podstatně zhoršuje kvalitu života. Významným důsledkem růstu LGG je epilepsie, která může být refrakterní. Ačkoli jsou LGG považovány za relativně benigní nádory, progredují postupně do vyšších stupňů malignity a medián přežití léčených LGG po stanovení diagnózy je 7,5 roku [3,4]. LGG jsou z těchto důvodů závažná skupina nemocí, u které probíhá intenzivní výzkum s cílem optimalizovat jejich management pro zlepšení kvality života a prodloužení přežití nemocných.

Diagnostika

Pro diagnostiku LGG je kromě klinické úvahy zásadní magnetická rezonance (MR). V T1 vážených sekvencích je obvykle homogenní hyposignální oblast, v T2 a FLAIR sekvencích je nádor hyperintenzitní. Sycení kontrastní látkou je nevýznamné nebo malé, stejně jako okolní edém. U oligodendrogliálních nádorů mohou být (mikro) kalcifikace. Významným přínosem je MR spektroskopie a pozitronová emisní tomografie (PET). Nálezy výpočetní tomografie (CT) odhalují hypodenzní oblast obvykle bez expanzivního chování a okolního edému nesytící se kontrastní látkou a mohou snadněji uniknout pozornosti. Finální diagnostika  je histopatologická [5–7].

Molekulární genetika a biomarkery LGG

Kromě histopatologických nálezů nabývají u gliomů stále větší význam molekulárně-genetické charakteristiky nádorové tkáně. Uplatňují se v upřesnění diagnostiky a v managementu LGG, některé také slouží jako prognostické a prediktivní biomarkery. V posledních letech je velká pozornost věnována zejména dvěma molekulárně-genetickým charakteristikám nacházejícím se u gliomů vč. LGG. Jedná se o kodeleci 1p/19q a mutace genů izocitrát dehydrogenázy 1 a 2 (IDH1/2).

Kodelece 1p/19q

Kodelece 1p/19q je kombinovaná ztráta genetického materiálu z krátkého raménka chromozomu 1 a dlouhého raménka chromozomu 19. Vyskytuje se u 75–80 % nízkostupňových oligodendrogliomů a také u malého počtu nízkostupňových astrocytomů (do 10 %) [8]. Metaanalýza publikovaná v roce 2014 prokázala prognostický i prediktivní význam této kodelece [9]. Zpracována byla data z 28 studií, do nichž bylo zařazeno 3 408 nemocných s gliovými nádory, z nichž 898 pacientů mělo potvrzenou diagnózu LGG. Izolovaná delece 1p rovněž měla zejména u pacientů s LGG příznivý prognostický význam. Nemocní s kodelecí měli delší dobu do progrese choroby (Progression-Free Survival; PFS; HR = 0,63; 95% CI 0,52–0,76) a delší dobu celkového přežití (Overall Survival; OS; HR = 0,43; 95% CI 0,35–0,53).  Samostatná delece 19q nebyla významná ve vztahu k OS. Kodelece 1p/19q byla tedy potvrzena jako silný a nezávislý prognostický biomarker u nemocných s gliovými nádory. Nemocní s anaplastickými oligodendrogliomy a oligoastrocytomy (st. III) pozitivními na přítomnost kodelece 1p/19q profitovali v dlouhodobém sledování z kombinované léčby radioterapií a chemoterapií (režimem prokarbazin, lomustin-CCNU, vinkristin; PCV) [10–13]. Podobný vztah k léčebné odpovědi u pacientů s LGG zatím jednoznačně potvrzen není.

Mutace genů izocitrát dehydrogenázy 1 a 2

Izocitrát dehydrogenáza (IDH) patří mezi významné enzymy Krebsova cyklu uplatňující se v jednom z klíčových kroků sacharidového, lipidového i aminokyselinového metabolizmu. Lidská IDH má tři izoformy, a to IDH1 (vyskytuje se v cytoplazmě a peroxizomech), IDH2 a IDH3 (výskyt v mitochondriích). Mutace genů IDH1 a IDH2 se uplatňují při vzniku a progresi mozkových nádorů [14]. Mutace jsou téměř vždy pouze v jedné alele, IDH1 vykazuje v 90 % aminokyselinovou substituci argininu na histidin na 132. pozici proteinu (R132H), známé jsou také substituce argininu na cystein (R132C), argininu na glycin (R132G), argininu na serin (R132S) a argininu na leucin (R132L). Mutace v IDH2 jsou mnohem vzácnější. Jedná se především o aminokyselinovou substituci argininu na pozici 172 proteinu (R172) [15,16]. Četnost mutací IDH1 je vysoká především u difuzních astrocytomů (76 %), anaplastických astrocytomů (62 %) a sekundárních glioblastomů (76 %). Naopak nízká je u primárních glioblastomů (6 %) a velmi vzácně se vyskytuje též u pilocytárních astrocytomů (0,01 %). Mutace genu IDH2 jsou vzácnější. Vyskytují se u difuzních astrocytomů (1,6 %), anaplastických astrocytomů (1,4 %) a u glioblastomů se téměř neobjevují. Mutace genů IDH1/2 se nacházejí také u oligodendrogliomů stupně II  (78 % mutace IDH1, 4,5 % mutace IDH2) a oligodendrogliomů stupně III (67,5 % mutace IDH1, 5,7 % mutace IDH2) [17–20].  Mutace IDH1/2 zjištěné v nádorové tkáni jsou významným pozitivním prognostickým biomarkerem gliomů v podstatě napříč všemi stupni malignity. Nemocní s gliomy II.–IV. stupně s přítomností mutací IDH1/2 vykazovali v mnoha studiích signifikantně delší PFS a OS než nemocní bez mutací [15,21–26]. Rozsáhlá metaanalýza rovněž potvrdila významný pozitivní prognostický efekt přítomnosti IDH1/2 mutací v gliomech ve vztahu k OS i PFS [27]. Mutační stav IDH1/2 v nádoru může být stanoven postupy molekulární biologie [28,29], imunohistochemicky [30,31] a také neinvazivním stanovením onkometabolitu 2-hydroxy-glutarátu produkovaného mutovaným enzymem IDH1/2 metodami MR spektroskopie [32–34].

Vzájemná souvislost genetických alterací LGG

Z klinického pohledu se zdá být mnohem důležitější vzájemná souvislost jednotlivých molekulárně-genetických biomarkerů LGG. Ukazuje se totiž, že existují minimálně tři geneticky i biologickým chováním a klinickou prognózou do značné míry heterogenní skupiny LGG (naopak s významnou homogenitou uvnitř jednotlivých skupin), které je možné vzájemně odlišit při znalosti mutačního stavu IDH1/2, kodelece 1p/19q a jejich kombinace v nádorové  tkáni [35].

Mezinárodní konsorcium The Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) provedlo rozsáhlou multiplatformovou analýzu 293 pacientů s gliomy stupně II a III. Analýza integrovaných dat metodami Cluster of Clusters analysis (CoC) a OncoSign odhalila tři navzájem molekulárně-geneticky rozdílné kategorie gliomů, které silně korelovaly se subtypem nádoru stanoveném na bázi mutací IDH1/2, kodelece 1p/19q a jejich kombinace, a naopak velmi slabě korelovaly s histologickým typem gliomu (R = 0,79 vs. R = 0,19).

Gliomy v první skupině byly charakterizovány mutacemi v IDH1/2 a zároveň přítomnou kodelecí 1p/19q. Aktivační mutace promotoru genu TERT identifikované také u primárního glioblastomu se vyskytovaly v této skupině u 96 % nádorů [36]. Časté byly rovněž aktivační mutace PIK3CA (20 %) nebo inaktivační mutace tumor supresorových genů CIC (62 %) a FUBP1 (29 %) identifikovaných již dříve u 1p/19q deletovaných oligodendrogliomů [37]. Tato skupina gliomů obsahovala převážně nádory s oligodendrogliální složkou (82 % oligodendrogliomů a 16 % oligoastrocytomů) a vykazovala nejlepší prognózu s nejdelším mediánem OS osm let. Nutné je zdůraznit, že v této prognosticky nejpříznivější skupině stanovené na základě dvou molekulárně-genetických biomarkerů se vyskytovalo 43 % pacientů s gliomy stupně III, kteří by dle pouhého histopatologického zařazení měli mít významně horší prognózu.

Do druhé skupiny byly zařazeni pacienti s gliomy pozitivními na IDH1/2 mutace, ale bez přítomnosti 1p/19q kodelece. Zároveň 94 % nádorů mělo inaktivační mutaci v tumor supresorovém genu TP53, 86 % pak v genu ATRX. Nádory v této skupině obsahovaly různé histologické typy gliomů bez jasné predominance a pacienti zařazení do této kategorie měli horší prognózu s kratším mediánem OS 6,3 roku.

Poslední skupina zahrnovala nádory bez přítomnosti IDH1/2 mutací, tzv. IDH wild-type tumory. Žádný z nádorů neměl kodeleci 1p/19q. Molekulárně-genetickým profilem i biologickým chováním se významně přibližovaly primárnímu glioblastomu. Rovněž přežití pacientů s mediánem OS pouhého 1,7 roku bylo podobné glioblastomu. Více než polovina těchto tumorů byly astrocytomy (56 %). Nutné je opět zdůraznit, že téměř čtvrtina pacientů (24 %) zařazených do této kategorie měla dle histopatologické diagnostiky nádor stupně II, a tedy byla u nich očekávána mnohem lepší prognóza.

Studie TCGA ale nebyla jediná, která se snažila o rozčlenění gliomů vč. LGG do prognosticky rozdílných podkategorií za pomoci několika molekulárně-genetických biomarkerů a jejich kombinací. Například výzkumná skupina z Mayo Clinic/University of California San Francisco provedla analýzu 1 087 gliomů (stupně II–IV), u nichž definovala pět navzájem rozdílných skupin nádorů dle kombinací tří molekulárně-genetických biomarkerů (IDH mutace, 1p/19q kodelece a mutace promotoru TERT) [38]. Pacienti s gliomy stupně II a III měli mezi jednotlivými skupinami signifikantní rozdíly v mediánu OS, což však neplatilo pro nádory stupně IV, tedy glioblastomy. Nejhorší prognózu mezi gliomy stupně II a III měla skupina TERT pozitivních a IDH a 1p/19q negativních nádorů, kde se OS blížilo pacientům s glioblastomem. Naopak nejlepší prognózu měla skupina pacientů s TERT a IDH pozitivními nádory. Existují však i další studie klasifikující gliomy do různých skupin dle kombinací různých biomarkerů, jako např. japonská analýza 332 gliomů stupně II a III využívající také IDH mutace a 1p/19q kodeleci [39], německá studie 405 dospělých pacientů s gliomy sledující IDH1 mutace, 1p/19q kodeleci a expresi ATRX [40] a další [41].

Ačkoliv molekulárně-genetické biomarkery prokazatelně přinášejí aditivní informaci k současné diagnostice gliomů založené na pouhém histopatologickém nálezu, nebyl dosud učiněn jednoznačný konsenzus nad jejich optimální kombinací využitelnou v klinické praxi. I přes to byla původní WHO klasifikace nádorů CNS z roku 2007 recentně updatována a využívá nyní spolu s histopatologickými kritérii také dobře známé a probádané biomarkery, jakými jsou např. mutace IDH1/2 nebo kodelece 1p/19q. To povede alespoň k přesnějšímu zařazení gliových nádorů do užších klasifikačních skupin, což pravděpodobně přinese též zpřesnění pacientovy prognózy [42].

Management LGG

Léčba LGG zahrnuje kombinaci neurochirurgického zásahu, radioterapie a chemoterapie. Dosud však nejsou stanovena jednoznačná kritéria pro určení rozsahu jednotlivých léčebných metod, jejich kombinací nebo vhodného načasování. Definitivní konsenzus nad terapeutickým přístupem k pacientům s LGG se ve světle nových poznatků z recentních prospektivních klinických studií stále ještě hledá, jak bude dále podrobně probíráno.

Chirurgická léčba LGG

Neurochirurgický zásah zůstává i nadále naprosto zásadní součástí léčby LGG [5]. Kromě cytoredukce umožňuje získání tkáně pro stanovení histopatologické diagnózy a molekulárně-genetických charakteristik nádoru. Podle rozsahu odstranění nádoru se může jednat o maximální/totální resekci, subtotální resekci, parciální resekci nebo o nádorovou biopsii. Z etických důvodů nebylo a není možné realizovat prospektivní studii, která by porovnávala výsledky chirurgické léčby LGG ve vztahu k velikosti resekce nádorové tkáně. Z retrospektivních studií je považován za prognosticky nejpříznivější maximální možný rozsah resekce [43]. Retrospektivní studie zahrnující 216 nemocných s LGG prokázala příznivý vliv radiologicky potvrzeného většího rozsahu resekce nádorové tkáně (≥ 90 vs. < 90 %) na pětileté (97 vs. 76 %) i osmileté OS (91 vs. 60 %) [44]. Norská retrospektivní studie srovnávala dva přístupy k chirurgické léčbě pacientů s LGG, a sice časnou resekci ve srovnání s biopsií a pečlivým sledováním (watchfull waiting) [45]. Medián OS byl delší ve skupině s časnou resekcí nádoru (9,7 vs. 5,6 roku; p = 0,047). V další studii zahrnující retrospektivní analýzu 1 509 pacientů s LGG představoval rozsah resekce spolu s objemem pooperačního rezidua nádorové tkáně nezávislý prognostický faktor pro PFS i OS nemocných [46].

Maximalizace rozsahu chirurgické léčby je v současné době umožněna pokroky v zobrazovacích metodách, neurochirurgických operačních technikách a peroperačním monitorování [3,5]. Lokalizace nádoru v elokventních nebo chirurgicky nepřístupných oblastech umožňuje pouze částečné odstranění nádoru nebo navigovanou biopsii.

Radioterapie LGG

Příznivý efekt radioterapie (RT) na redukci objemu tumoru při léčbě pacientů s LGG byl opakovaně prokázán. Porovnávány byly především různé dávky fotonového záření, frakcionovaně v rozmezí 45–64,8 Gy [6,47].  Vysoké dávky záření ale nepřinesly zlepšení PFS ani OS ve srovnání s dávkami nižšími a středními.

Nemocní s LGG zařazení ve studii fáze III EORTC 22844 neprofitovali z vyšší radiační dávky ve srovnání s dávkou nižší (59,4 vs. 45 Gy). Rozdíl v pětiletém PFS i OS mezi oběma rameny studie nebyl statisticky signifikantní, naopak ve skupině s vyšší dávkou záření měli pacienti v dlouhodobém sledování zhoršenou kvalitu života [48]. Rovněž studie fáze III NCCTG/RTOG/ECOG neprokázala delší PFS ani OS (p = 0,48) u pacientů s LGG léčenými vysoko dávkovanou (64,8 Gy) ve srovnání se středně dávkovanou RT (50,4 Gy) [49]. Navíc v rameni s vyšší dávkou RT byl častější výskyt radiační nekrózy stupně 3–5 (5 vs. 2,5 %).

Nižší radiační dávka tedy přináší srovnatelný benefit v PFS i OS pacientů v porovnání s dávkou vyšší, avšak při nižší toxicitě léčby. V současné době je v léčebných schématech LGG preferována celková radiační dávka 54 Gy.

Chemoterapie v léčbě LGG a význam studie RTOG 9802

V léčbě LGG byla testována řada chemoterapeutik, např. karboplatina, vinkristin, etoposid, kombinace PCV nebo temozolomid. Limitací studií u LGG však byla jejich nedostatečná validita daná především malými počty zařazených pacientů, chyběním kontrolního souboru, nehomogenitou sledovaných skupin nemocných i nehomogenitou samotných nádorů. Výsledky proto nebyly přesvědčivé. Zároveň byla obava z nežádoucích účinků a toxicity chemoterapie, a to zejména u mladší populace s potenciálně dlouhodobým přežíváním (chemoterapií indukované kognitivní poruchy, leukoencefalopatie, myelodysplastický syndrom, leukemie) [6,50,51].

V roce 1998 byla zahájena prospektivní klinická studie fáze III RTOG 9802. Bylo do ní zařazeno 254 nemocných s LGG s vysokým rizikem definovaným jako věk pod 40 let s reziduálním pooperačním radiografickým nálezem, nebo věk nad 40 let po jakémkoli operačním zásahu. Nemocní byli randomizováni k adjuvantní léčbě buď samotnou radioterapií (celková dávka 54 Gy v průběhu šesti týdnů), nebo k radioterapii následované šesti cykly kombinované chemoterapie režimem PCV (prokarbazin, lomustin, vinkristin). Předběžné výsledky sledování z roku 2012 neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl v OS pacientů mezi oběma větvemi studie [52].

Naproti tomu recentně publikované výsledky dlouhodobého sledování pacientů zařazených do studie RTOG 9802 (medián sledování 11,9 roku) jednoznačně prokazují podstatný benefit kombinované léčby (RT + PCV) oproti samotné RT, a to jak ve vztahu k PFS tak OS [53]. Pacienti ve větvi RT + PCV dosahovali významně delšího mediánu PFS ve srovnání s větví samotné RT (10,4 vs. 4 roky; p < 0,001) (graf 1). Pětiletého přežití bez progrese choroby dosáhlo více pacientů léčených RT + PCV než RT samotnou (61 vs. 44 %). Ještě podstatnější byl rozdíl v PFS po 10 letech sledování (51 vs. 21 %). To ukazuje, že se křivky přežití bez progrese dále rozestupují se vzrůstající dobou sledování, a tedy že benefit kombinované terapie se postupem času od léčebného zásahu ještě zvyšuje. Rozdíl v PFS zůstal významný také při subanalýze jednotlivých histologických typů LGG. Pacienti s přítomností IDH1 R132H mutace v nádoru měli signifikantně delší PFS než pacienti bez této mutace, a to bez ohledu na zvolenou terapii, nicméně také u IDH1 mutovaných nádorů byl patrný profit kombinované terapie RT + PCV nad RT samotnou (p < 0,001).

Významného benefitu kombinované terapie bylo dosaženo také u celkového přežití. Studie prokázala podstatný rozdíl 5,5 roku v OS nemocných léčených RT + PCV oproti samotné RT (13,3 vs. 7,8 roku; p = 0,003) (graf 2). Deset let přežívalo o celých 20 % nemocných léčených kombinovanou terapií více (60 vs. 40 %). Těchto výsledků bylo dosaženo i přes fakt, že záchrannou chemoterapii při progresi nádoru dostalo více nemocných ve větvi samotné RT oproti větvi s RT + PCV. I když toxické projevy léčby byly větší ve větvi RT + PCV, byly léčitelné a nebyl pozorován signifikantní rozdíl v kognici pacientů sledovaných v obou větvích, ani nebyl zaznamenán výskyt myelodysplázie nebo leukemie [53,54]. Rozdíl v OS zůstal významný také při subanalýze jednotlivých histologických typů LGG s výjimkou astrocytomů, kde je patrný trend k delšímu OS bez statistické významnosti dané pravděpodobně omezeným počtem pacientů a omezenou délkou dalšího sledování (p = 0,31).

Při subanalýze dle přítomnosti mutace IDH R132H v nádoru bylo zjištěno podstatně delší OS nemocných s mutací než bez ní, a to bez ohledu na zvolenou terapii (13,1 vs. 5,1 roku; p = 0,02). Nemocní s IDH mutovanými nádory nicméně opět profitovali z kombinované léčby RT + PCV ve srovnání s RT samotnou (p = 0,02).

Otázkou zůstává možné využití dalšího biomarkeru s velmi častým výskytem u LGG (kodelece 1p/19q) k predikci vyšší účinnosti kombinované terapie RT + PCV u 1p/19q pozitivních nádorů. Taková souvislost byla nalezena u dvou nezávislých studií fáze III (RTOG 9402 a EORTC 26951) u pacientů s anaplastickými oligodendrogliomy a oligoastrocytomy [10,11]. Analýza kodelece 1p/19q byla ve studii RTOG 9802 rovněž provedena, nicméně dostatek nádorové tkáně ke stanovení byl dostupný pouze u 63 pacientů a nebylo možné statisticky ověřit prediktivní význam tohoto biomarkeru. Prozatím tedy nebyla prokázána role kodelece 1p/19q jako pozitivního prediktivního biomarkeru vyšší účinnosti kombinované terapie RT + PCV u pacientů s LGG a na definitivní závěr si bude třeba ještě počkat.

Příznivé výsledky kombinované terapie RT + PCV ve srovnání s RT samotnou získané ze studie RTOG 9802 přinášejí další otázky v managementu LGG. Jde např. o volbu optimálního časování léčby, výběr nemocných dle molekulárně-genetického profilu (přítomnost kodelece 1p/19q, mutací IDH) nebo možnost použití alternativní chemoterapie (temozolomid).

Časování léčby LGG – „timing“

Optimální časování léčby, která následuje po operačním výkonu, je důležitá otázka v managementu LGG. Ta však není dosud jednoznačně zodpovězena. Historicky byl uplatňován převážně postup pečlivého sledování (watchfull waiting) pro všechny nemocné s LGG. V 90. letech 20. století byla realizována klinická studie EORTC 22845 sledující účinnost časné a odložené RT na dobu PFS a OS u 314 nemocných s LGG. Ačkoliv PFS bylo delší u časné RT, rozdíl v OS u obou skupin nebyl signifikantní (7,2 roku u časné RT vs. 7,4 roku u odložené RT; p = 0,872) [55]. Na základě výsledků této studie bylo za optimální strategii považováno zahájení RT až při manifestaci klinických příznaků, radiografické progresi nádoru nebo výskytu refrakterní epilepsie. Odložení RT je výhodné i vzhledem k jejím dlouhodobě hendikepujícím následkům, jako např. SMART   (Stroke-like Migraine Attacks after Radiotherapy), PIPG (Peri-Ictal Pseudoprogression) nebo ALERT (Acute Late-onset Encephalopathy after Radiotherapy [56]. Publikována byla také analýza 111 pacientů zařazovaných do studie RTOG 9802, kteří měli LGG s nízkým rizikem relapsu (věk < 40 let a zobrazovacími metodami ověřenou kompletní resekci nádoru) [57]. Tato skupina byla pouze sledována bez další adjuvantní terapie. Pětileté PFS dosahovalo 48 % a delší PFS korelovalo s předoperační velikostí nádoru < 4 cm v průměru, histologickým typem oligodendrogliomu a přítomností pooperačního reziduálního nálezu < 1 cm dle MR.

Klinické sledování a pravidelné kontroly zobrazovacími metodami (MR) až do progrese choroby mohou být i nadále odpovídajícím postupem pooperační péče u nemocných s nízkorizikovým LGG [6,58]. Význam kombinované léčby chemo- a radioterapie nebyl dosud u nízkorizikových LGG prospektivně sledován. V současné době jsou za vysoce rizikovou skupinu považováni pacienti, u kterých jsou přítomny alespoň tři z následujících šesti faktorů:

•     věk ≥ 40 let;
•     Karnofského skóre (Karnofsky Performance Status; KPS) < 70 %;
•     histologický nález astrocytární složky nádoru;
•     velikost nádoru ≥ 6 cm v průměru;
•     nádor přesahující střední čáru;
•     přítomnost neurologického deficitu před operací [59,60].

U těchto nemocných by měla být adjuvantní terapie zahájena bezprostředně po chirurgickém výkonu, nejlépe kombinací RT a PCV.

Volba vhodné chemoterapie LGG

Ne zcela dořešená zůstává otázka volby nejvhodnějšího chemoterapeutického režimu u pacientů s LGG, kteří vyžadují adjuvantní terapii. Režim PCV byl zaveden do léčby mozkových nádorů v 80. letech 20. století. Stal se populárním zejména pro efektivitu při léčbě rekurentních oligodendrogliomů [61]. Postupně byl režim PCV v léčbě mozkových nádorů nahrazován novějším alkylačním chemoterapeutikem temozolomid, zvláště vzhledem k jeho příznivějšímu profilu nežádoucích účinků a jednodušší dostupnosti [62]. Temozolomid se stal nedílnou součástí terapie pacientů s gliomy vyšších stupňů malignity, převážně multiformního glioblastomu, kde prokázal významný benefit v mediánu OS v kombinaci s RT ve srovnání s RT samotnou pro jinak neselektovanou skupinu pacientů (14,6 vs. 21,1 měsíců; p < 0,001) [63]. Dvouleté OS bylo více než dvojnásobné v rameni kombinované terapie (26,5 vs. 10,4 %).

Poněkud jiná situace nastává při užití temozolomidu u LGG. Klinická studie fáze III EORTC 22033-26033 srovnávala účinnost léčby samotným temozolomidem oproti RT u pacientů s vysoce rizikovým LGG bez přítomnosti 1p/19q kodelece v nádorové tkáni [64]. Nádor s vysokým rizikem byl definován pomocí kritérií: věk nad 40 let, přítomnost klinických symptomů nebo radiologicky ověřená progrese choroby po úvodním chirurgickém výkonu. Po sledování v délce 45,5 měsíců bylo podobné PFS v obou větvích studie (47 vs. 40 měsíců pro RT, resp. temozolomid), medián OS nebyl ve větvi samotné RT dosažen (74 měsíců pro temozolomid). Výsledky tedy nebyly konečné a vyžadují další sledování.

Na tomto místě je nutné zdůraznit, že dosud nejsou dostupná data dlouhodobého sledování podobného rozsahu jako ve studii RTOG 9802, která by hodnotila efektivitu temozolomidu u pacientů s LGG ať už v kombinaci s RT nebo bez ní. Další pohled může přinést studie fáze III CODEL, která srovnává RT následovanou PCV s RT s konkomitantním a následným podáním temozolomidu u pacientů s gliomy stupně II a III s přítomností kodelece 1p/19q. Výsledky této studie by měly přinést definitivní odpověď na otázku vhodné adjuvantní chemoterapie u 1p/19q deletovaných gliomů [65]. Nyní je tedy prokázána účinnost kombinované terapie RT + PCV u nemocných s vysoce rizikovým LGG a tento chemoterapeutický režim by měl být dle zásad medicíny založené na důkazech preferován. V České republice je však situace komplikována omezenou dostupností režimu PCV pouze na individuální dovoz (procarbazin není v České republice registrován, CCNU je v České republice nedostupný a je nahrazován BCNU) a je zde tedy dosud preferován temozolomid.

Závěr

Diagnóza LGG znamená vždy významný zásah do života nemocných, neboť i přes zřetelný pokrok v terapii se nadále jedná o nevyléčitelné onemocnění. Recentně publikované výsledky dlouhodobého sledování pacientů zařazených v klinické studii RTOG 9802 však pravděpodobně způsobí významnou změnu v managementu léčby LGG. Nyní je prokázáno, že nemocní s LGG se zvýšeným rizikem (věk pod 40 let s reziduálním pooperačním radiografickým nálezem nebo věk nad 40 let po jakémkoli operačním zásahu) výrazně profitují z kombinované onkologické léčby s radioterapií v celkové dávce 54 Gy v kombinaci s chemoterapeutickým režimem PCV, ve srovnání se samotnou radioterapií (medián celkového přežití o 5,5 roku delší ve skupině kombinované léčby). Nemocní mladší 40 let, nemocní s kompenzovanou epilepsií jinak asymptomatičtí a nemocní s náhodně zjištěným LGG mají být po chirurgickém zásahu sledováni klinicky a zobrazovacími metodami k časnému záchytu progrese onemocnění. Nezodpovězena prozatím zůstává otázka kodelece 1p/19q a mutací IDH1/2 v nádorové tkáni jako pozitivních prediktivních biomarkerů kombinované radiochemoterapie (RT + PCV) LGG. Očekává se, že detailní molekulárně-genetická analýza nádoru bude součástí rutinní klinické péče o nemocné s gliomy všech stupňů malignity vč. LGG. Dosud nezodpovězené otázky zodpoví až výsledky probíhajících a nově designovaných prospektivních klinických studií.

Podporováno projektem Ministerstva zdravotnictví České republiky pro konceptuální rozvoj výzkumné organizace 00669806 – Fakultní nemocnice Plzeň.

Podporováno z Národního programu udržitelnosti I (NPU I) č. LO1503 poskytovaného Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy ČR.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Jiří Polívka, CSc.

Neurologická klinika

LF UK a FN Plzeň

alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: polivka@fnplzen.cz

Přijato k recenzi: 2. 5. 2016

Přijato do tisku: 30. 6. 2016