Současná kortikoterapie u nádorů mozku

Vzhledem k tomu, že u většiny maligních nádorů mozku neexistuje kurativní forma léčby, hraje podpůrná terapie velmi důležitou roli a kortikoterapie je její nedílnou součástí. Jejím záměrem je udržení dostatečné kvality života a funkční soběstačnosti pacienta. Kortikoidy jsou již od 60. let 20. století využívány k efektivní léčbě edému v okolí mozkových nádorů. Kromě antiedematózního působení se využívá v neuroonkologii i účinek antiemetický a antilymfocytární. Tyto pozitivní dopady jsou však doprovázeny celou řadou nepříznivých vedlejších kardiovaskulárních, muskulárních a psychiatrických projevů. Navzdory tomu, že kortikoidy jsou široce používány v neuroonkologii, neexistují dosud relevantní data, která by se týkala jejich optimálního a bezpečného podávání v tomto specifickém případě. Během posledních let došlo k rozvoji léčebných modalit modifikujících průběh nemoci, avšak prognóza pacientů s nádory mozku zůstává špatná, a proto udržení akceptabilní kvality života je i nadále prioritou. Rozumná preskripce kortikosteroidů za účelem minimalizace toxicity je jedním z významných prvků ovlivňujících kvalitu života těchto pacientů.

Klíčová slova:
nádory mozku – kortikoterapie – nežádoucí účinky – kvalita života

Úvod

Kortikosteroidy tvoří skupinu biologických mediátorů, hormonů, produkovanou kůrou nadledvinek. Tyto hormony můžeme rozdělit na glukokortikoidy (např. kortizol) a mineralokortikoidy (např. aldosteron), které regulují celou řadu procesů, jako je metabolizmus, vodní a iontové hospodářství, imunitní a stresovou reaktivitu.

Steroidy jsou metabolizovány v játrech pomocí cytochrom-P450-oxydázových enzymů [1]. Za fyziologických podmínek se 90 % kortikosteroidů váže v plazmě na transportní protein transkortin, zbytek se váže na albumin nebo cirkuluje volně. Kortikosteroidy uplatňují svůj efekt na buněčný metabolizmus po navázání na glukokortikoidní receptory na buněčné membráně v buňkách všech tkání. Následně je informace přenášena intracelulárně na specifické DNA sekvence v buněčném jádře, kde moduluje transkripční aktivitu [2,3]. Ve snaze využít některé ze zmíněných vlastností pro léčebné účely byla v průběhu posledního půlstoletí vytvořena celá řada syntetických kortikosteroidů, kortikoidů, které se liší ve svém glukokortikoidním a mineralokortikoidním působení, biologickým poločasem apod. (tab. 1).

Patofyziologie účinku kortikosteroidů v mozkové tkáni

Kortikoidy jsou relativně neefektivní při cytotoxickém a intracelulárním edému. Naopak jsou velmi účinné při řešení vazogenního edému, který vzniká poškozením hematoencefalické bariéry [4]. Dle analýzy z roku 1994 [5] po sedmi dnech podávání dexametazonu je transport přes hematoencefalickou bariéru již konstantní, což je podstatou stabilizace hematoencefalické bariéry a redukce mozkového edému. Je nutné poznamenat, že stabilizace hematoencefalické membrány se týká i extravazálního úniku kontrastní látky během MR vyšetření mozku [6]. Proto pokud během terapie mozkových nádorů dojde na kontrolním MR zobrazení ke snížení postkontrastního sycení patologické léze, je pro hodnocení vhodné znát i recentní dávku kortikoterapie.

Obecně patologický vzestup permeability cév a hematoencefalické bariéry je většinou spojen se vzestupem paracelulární permeability [7]. Mezi základní mechanizmy vzniku vazogenního mozkového edému v okolí nádoru patří:

1. Pokles exprese funkčních proteinů tigh junction; např. maligní gliomy neexprimují funkční protein okludin, exprimují jen nízkou hladinu klaudinu-1 v nádorových cévách a zvýšeně exprimují akvaporin-4 v endoteliálních výběžcích, což vše vede k poškození hematoencefalické bariéry [8–10].
2. Poškození již exprimovaných proteinů tigh junction; typickým příkladem je VEGF zprostředkované poškozením hematoencefalické bariéry [11]. Tento protein má velmi silnou permeabilní aktivitu, která je 1 000krát silnější než histamin [12]. U gliomů, VEGF m RNA je až 50krát zvýšeně exprimované ve srovnání s normální mozkovou tkání. Tato zvýšená exprese koreluje s kapilární permeabilitou u lidských gliomů [13].

Dalšími spouštěči poškození hematoencefalické bariéry jsou prozánětlivé cytokiny a jiné mediátory, jako např. leukotrieny C4, které jsou nalézány ve vysoké koncentraci u glioblastomů, přičemž koncentrace koreluje s velikostí peritumorózního edému [14,15].

Jak bylo řečeno, kortikoidy jsou schopny dočasně hematoencefalickou bariéru stabilizovat, což se děje několika mechanizmy:

1. Ovlivněním sekrece cytokinů, jako je např. VEGF, kdy kortikosteroidy na úrovni DNA redukují expresi VEGFR v buňkách nádoru mozku a v buňkách hematoencefalické bariéry [16–19].
2. Protizánětlivým mechanizmem, který je zprostředkován přímou aktivací apoptózy bílých krvinek [20] nebo např. regulací procesu genové exprese interleukinů (IL-1, IL-6, IL-8, IFN), granulocyty-makrofágy kolony stimulujícího faktoru a tumornekrotizující faktoru [16].
3. Expresí genů a molekul jako jsou např. klaudin, okludin, cadherin, které modifikují permeabilitu hematoencefalické bariéry [21,22].

Indikace kortikoterapie u nádorů mozku

Kortikoidy jsou podávány u nádorů mozku jak samostatně, tak jako podpůrná léčba jedné ze základních léčebných modalit (chirurgie, radioterapie, chemoterapie). Cílem je podpora dosažení klinické a radiologické léčebné odpovědi. Objem a doba podávání kortikoidů závisí primárně na odpovědi tumoru na základní léčbu. Pokud je dosaženo kompletní odpovědi na základní terapeutickou modalitu, není většinou již nutné v kortikoterapii pokračovat. Existuje-li částečná nebo stabilní odpověď na základní léčebnou modalitu, je podávání kortikoidů prodlužováno z důvodů symptomatické kontroly perzistujícího perilezionálního, mozkového edému. Vliv kortikoterapie na klinickou a radiologickou odpověď byl zahrnut i do dvou posledních systémů hodnotících efekt léčby u gliomů – McDonaldova kritéria a RANO kritéria [23,24]. V souladu s těmito kritérii radiologická a klinická odpověď na terapii není hodnocena jako kompletní, není-li u pacienta ukončeno i podávání kortikoidů.

Skupinou mozkových nádorů s atypickou reakcí na kortikoterapii jsou primární a sekundární lymfomy [25,26]. U těchto nádorů dochází často k promptní reakci spojené se zastavením buněčného dělení a indukcí buněčné smrti. Zmíněná apoptóza u B a T lymfocytů je většinou zprostředkována p38 mitogen-aktivizovanou proteinkinázou. Tento tlumivý efekt je však jen přechodný [27].

V současnosti nejsou dostupné informace o tom, že by kortikoterapie blokovala růst gliomů nebo mozkových metastáz. Naopak některé práce uvádí, že kortikoidy mohou částečně stimulovat růst gliomových buněk, nebo dokonce zvyšovat odolnost vůči chemoterapii [28–32]. I toto by měl být důvod pro velmi kritické hodnocení aplikace kortikoidů během léčby nádorů mozku.

Antiemetický efekt dexametazonu a metylprednizolonu je využíván již řadu let, ale přesný mechanizmus účinku opět není znám [33]. Některé práce ukázaly, že vlivem kortikoterapie dochází k sníženému uvolňování 5-HT3 z krevních elementů či je přímo snížena exprese 5-HT3 receptorů [34,35]. Další práce prokazovaly přímý, centrální entiemetický efekt kortikoidů na prodlouženou míchu [36].

Vedlejší účinky kortikoterapie a kortikosteroidní toxicita

Dlouhodobé podávání glukokortikoidů vede k funkčnímu hypokortikalizmu jako důsledku zpětnovazebného útlumu produkce kortikoliberinu v hypothalamických neuronech, adrenokortikotropního hormonu v kortikotrofních buňkách hypofýzy a následně i kortizolu v kůře nadledvin. Pravděpodobnost vzniku hypokortikalizmu je výrazně individuální a je obecně závislá na dávce a době aplikace steroidů. Na tento fenomén je nutno myslet při snaze o snížení či vysazení kortikoterapie, protože ten není možný bez opětovné fyziologické aktivace osy hypothalamus–hypofýza–nadledviny [37].

Fyziologickým účinkem steroidů je k retenci Na⁺ iontů a k exkreci K⁺ iontů. Při kortikoterapii vzniká výrazná hypokalemie a hypokalemická alkalóza s následnou nutností substituce kalia [38,39].

Druhým problémem je vlastní efekt exogenních steroidů na lidské tkáně. Obecným problémem u nádorů mozku je odlišení toxicity vyvolané kortikoidy od vlastní progrese nemoci [40,41]. Jedna ze starších retrospektivních studií zaměřená na neuroonkologické pacienty objevila, že až 51 % pacientů mělo nejméně jednu z forem steroidní toxicity [42]. Jiná retrospektivní studie zaměřená na radioterapii mozkových metastáz ukázala, že nežádoucí vedlejší účinky kortikoterapie byly typické pro pacienty s úvodní dávkou dexametazonu 16 mg/den. V této skupině mělo 91 % pacientů v průběhu léčby nejméně jeden z vedlejších nežádoucích projevů. Naopak pacienti s nižší úvodní dávkou měli i nižší toxické projevy a pouze 65 % pacientů registrovalo alespoň jeden vedlejší nežádoucí účinek [43]. V tab. 2 je přehled základních vedlejších negativních účinků kortikoterapie u neuroonkologických pacientů.

V textu bychom chtěli rozvézt ty nejzávažnější. Jedním z nejčastějších vedlejších účinků kortikoterapie je sekundární hypertenze vyskytující se v cca 20 % případů. Byl potvrzen její vznik v závislosti na dávce kortikoterapie [44–46].

Hyperglykemie je velmi závažný vedlejší efekt kortikoterapie u primárních nádorů mozku vyskytující se u cca 50 % pacientů [47]. Samotný steroidní diabetes mellitus je nejčastějším sekundárním typem tohoto onemocnění. Přetrvávající hyperglykemie u pacientů tři měsíce po operaci se ukázala být signifikantním nezávislým prognostickým faktorem korelujícím se špatným celkovým přežíváním [48].

Dalším vedlejším projevem kortikoterapie je imunosuprese spojená především s vysokým rizikem vzniku kvasinkových a mykotických infekcí [49,50].

Kortikoidy indukovaná myopatie se vyskytuje u 60 % pacientů s kortikoterapií a je zapříčiněna poklesem syntézy proteinů a katabolizmem svalových proteinů [51]. Existují dvě formy steroidy indukované myopatie: generalizovaná myopatie spojená s rabdomyolýzou nastupující ihned po započetí vysokodávkové kortikoterapie a klasická forma vznikající postupně, během dlouhodobé kortikoterapie [52–54]. Dle některých údajů myopatie častěji vzniká u fluorosteroidů (dexametazon), ale jednoznačné závěry komparativních studií chybí [55–57].

Psychiatrické vedlejší účinky kortikoterapie (insomnie, emoční labilita, hypomanické a manické ataky) jsou během léčby zaznamenány až u 60 % neuroonkologických pacientů [58–60]. Obtíže většinou mizí po ukončení kortikoterapie.

Kortikoidy indukovaná osteoporóza nebyla u pacientů s nádory mozku dříve studována, ale s prodlužující se dobou přežívání pacientů se i ona dostává do popředí. Kortikoterapií indukovaná osteoporóza je nejčastější formou iatrogenní osteoporózy [61,62]. U pacientů s kortikoidy dosahuje riziko vzniku jakékoliv osteoporotické fraktury až 50 %, přičemž riziko zlomeniny stehenní kosti či obratle je až pětinásobné oproti běžné populaci [63,64]. Protože mnoho pacientů s nádorem mozku je na trvalé antiepileptické medikaci, je nutno zdůraznit, že i léky na bázi kyseliny valproátové a fenytoinu mohou také vznik osteoporózy podporovat [65–67].

Atypická situace je u primárních či sekundárních lymfomů mozku vyplývajících z kortikoidy indukované apoptózy T a B [25–27]. Dle jedné z prací měli pacienti s lymfomy po kortikoterapii v 59 % radiologickou odpověď na MR a v 84 % klinickou odpověď [68].  Radiologická odpověď na kortikoterapii projevující se redukcí objemu či úplným vymizením („ghost tumour“) postkontrastně se sytícího nádoru na MR [69] je jedním z klinicko-diagnostických testů u těchto nádorů. V případě podezření na lymfomy mozku je nutná histologická verifikace pomocí biopsie. Aby byl odběr vzorku maximálně výtěžný, je nutné cca 1–2 dny před výkonem vysadit kortikoidy, což vede k opětovné radiologické transparentnosti nádoru.

Lékové interakce s kortikoidy

Jak bylo řečeno, steroidy jsou odbourávány v játrech pomocí cytochrom-P450-oxydázových enzymů [1], a proto všechny léky, které jsou eliminovány stejným mechanizmem, mohou kompetitivně ovlivňovat hladinu svou i kortikoidů. Dále sama kortikoterapie vede k hypokalemii, a tak je vždy nutné zvažovat aplikaci diuretik zvyšujících exkreci kalia [39]. Uvedená hypokalemie naopak zvyšuje toxicitu glykosidových kardiotonik [70]. Kortikoidy na jedné straně podporují glukoneogenezi a na straně druhé vedou ke snížené periferní utilizaci glukózy, což vede k hyperglykemii. Exogenní steroidy také snižují účinek inzulinu a perorálních antidiabetik cestou zvýšené periferní rezistence na inzulin [71–73]. U perorálních antikoagulancí (Warfarin) kortikoidy snižují účinnost a u nesteroidních antiflogistik antirevmatik zvyšují riziko krvácení např. do gastrointestinálního traktu [74]. Kortikosteroidy samy o sobě nejspíše nejsou přímo odpovědné za vznik peptických vředů během terapie; nicméně je zřejmé, že podávání glukokortikoidů kompromituje hojení slizničních defektů a může i maskovat symptomy při evoluci peptického vředu. Také při kombinaci s nesteroidními antiflogistiky existuje zvýšené riziko rozvoje gastrointestinálních vředů. Naopak snížený účinek kortikosteroidů způsobují léky jako rifampicin, fenytoin, barbituráty [37,74].

Prediktory toxicity léčby

Existuje konsenzus, že kortikoidní toxicita odpovídá jak kumulativní dávce kortikosteroidů, tak době podávání kortikoterapie [75,76]. Při hodnocení kumulativní dávky se ukázalo, že pacienti, kteří obdrželi celkovou dávku dexametazonu větší než 4 g/den, měli incidenci toxicity 27 % oproti 13 % u pacientů s dávkou menší než 4 g/den [77]. Dalším potenciálním prediktorem může být hladina sérového albuminu, kdy nejvyšší toxicity dosahovali pacienti se sérovým albuminem pod 0,25 g/l [78].

Variabilita toxicity kortikoterapie

U některých podskupin pacientů s v průběhu kortikoterapií setkáváme s toxicitou mnohem dříve než u jiných. Starší práce zabývající neuroonkologickými pacienty popisovaly, že u 1/3 pacientů se objevily první známky toxicity během prvních tří týdnů léčby [77]. Kortikoidy reagují s glukortikoidním receptorem, jehož gen se nachází na 5. chromozomu. Gen glukokortikoidního receptoru obsahuje nejméně tři promotory, které zajišťují pro tkáň specifickou expresi receptoru [79]. Právě potranskripční a potranslační modifikace zprostředkovaná glukokortikoidními receptory na extracelulární, intracelulární a intranukleární úrovni je základem velké variability klinické odpovědi [80–85].

Na uvedené variabilitě se může podílet i odbourávání steroidů, kdy enzymaticky (cytochrom-P450) kompromitovaní pacienti mohou mít sklon k projevům toxicity kortikoterapie [86].

Praktická kortikoterapie v neuroonkologii

Existuje obrovská variabilita v kortikoidní preskripci v neuroonkologii, s velmi malým konsenzem v literatuře [43].

Výběr kortikosteroidu

Dexametazon je nejčastěji předepisovaný kortikoid pro léčbu nádorem indukovaného mozkového edému [87]. Byl to první kortikoid použitý v předoperační přípravě před operací mozkového nádoru [88]. Dexametazon má lepší průnik do CNS než prednizolon [89]. Dále má nejmenší mineralokortikoidní aktivitu ze všech steroidů, což se projevuje mnohem menší retencí tekutin v porovnání s prednizolonem [90]. Dexametazon má dlouhý biologický poločas a vysokou účinnost, takže není třeba frekventní aplikace. Naopak jeho dlouhý biologický poločas může při dlouhodobém používání vést k vyššímu riziku nástupu útlumu fyziologické sekrece nadledvinek [91].

Startovací dávka kortikoterapie

U dexametazonu je obecně akceptováno 16 mg/den jako úvodní dávka kortikoterapie, a to jak pro primární, tak pro sekundární nádory mozku. Tato startovací dávka se datuje od roku 1961, kdy byla vytvořena první dose-response křivka použití dexametazonu v předoperační přípravě u primárního nádoru mozku [88,92]. Novější studie a klinické zkušenosti předpokládají, že nižší startovací dávka může být v mnoha případech dostatečná. Jedna z randomizovaných studií ukázala, že skupiny pacientů se startovací dávkou dexametazonu 4, 8 a 16 mg/den dosáhly během jednoho týdne stejného zlepšení Karnofsky performance scale [93].  Musíme mít na mysli, že jak frekvence, tak tíže steroidní vedlejších efektů odpovídá dávce a délce kortikoterapie a startovací dávka může podpořit oba tyto aspekty.

Pokračovací kortikoterapie

V klinické praxi se v délce podávání kortikoidů odráží individuální odpověď pacienta na léčbu a/nebo zvyklosti lékaře či pracoviště. Jedna prospektivní studie sledovala dynamiku podávání kortikoidů u pacientů s gliomy po radioterapii. I po třech měsících po ukončení radioterapie stále vyžadovalo kortikoterapii 71 % pacientů s maligními gliomy [94]. Dle jiné, retrospektivní studie pacienti s primárními nádory mozku vyžadovali kortikoidy průměrně 23 týdnů po radioterapii, kdežto sekundární nádory mozku jen průměrně sedm týdnů [95].

Přestože se prakticky všem pacienti s nádorem mozku během léčby aplikují kortikoidy, optimální dávkování během chirurgické a onkologické terapie a po ní není přesně určeno [87]. Starší studie ukázala, že postupné snižování denní dávky dexametazonu podávané dvakrát denně (8 mg/den, 4 mg/den, 2 mg/den) bylo možné u 14 z 20 pa- cientů, z toho 13 pacientů ze 14 bylo bez symptomů steroidní léčby 30. den po ukončení terapie [95]. Dle další práce o metastatických nádorech mozku je doporučováno, aby dávky kortikoidů byly snižovány pomalu během doby dvou týdnů nebo u symptomatických pacientů i déle, a to vše s ohledem na individuální léčebný režim a při respektování všech dlouhotrvajících následků kortikoterapie [96]. Existují dva aspekty týkající se snižování dávky kortikoidů. Zaprvé je to riziko znovuobjevení se symptomů nitrolební hypertenze a zadruhé snaha o opětovné obnovení, utlumené fyziologické sekrece nadledvin. Signifikantní útlum fyziologické sekrece kortikosteroidů se objevuje za cca dva týdny, což značí, že při ukončování terapie vyžaduje naši pozornost každý pacient, který přijímá kortikoidy dále než 10 dní [91]. Pokusy vypočítat přesnou dávku kortikoidů u neuroonkologických pacientů s použitím tělesné hmotnosti, povrchu těla, věku zatím stále selhávají [97]. Otázkou zůstává nejen celková denní dávka, ale i rozložení dávky steroidů během dne. Endogenní steroidy jsou vyplavovány v organizmu v cirkadiálním rytmu s ranním maximem. Dle posledních prací rozložení denní dávky kortikoterapie kopírující cirkadiální rytmus hormonální sekrece nadledvin výrazně snižuje riziko vzniku nežádoucích vedlejších účinků [98].

Jak vyplývá z předchozích řádků, u každé déletrvající kortikoterapie je nutné diagnostikovat, sledovat a léčit vedlejší nežádoucí účinky. Frekvence a typ laboratorních, zobrazovacích a klinických vyšetření u těchto sekundárních symptomů a syndromů odpovídá strategii léčby primárních chorob. U rozkolísaných kalemií a glykemií, které by mohly mít závažné následky, jsou vhodné denní laboratorní kontroly, a to až do stabilizace stavu. Kontroly krevního tlaku, laboratorní vyšetření krevního obrazu (vč. diferenciálního rozpočtu bílých krvinek) se řídí tíží nežádoucích účinků, s frekvencí vyšetření cca 1–3krát/měsíc. U osteoporózy je indikována denzitometrie, a to 1–2krát/rok. Po steroidy indukované myopatii či psychóze pátráme při každé klinické kontrole.

Stran terapie u hypokalemie je nutná substituce kalia, u arteriální hypertenze je vhodná aplikace antihypertenziv a kalium šetřících diuretik a u osteoporózy je vhodný zvýšený přísun potravin s vysokým obsahem vápníku a substituce vitaminu D. V případě steroidního diabetu nebo poruch glukózové tolerance jsou doporučována režimová opatření (dieta, pohyb) či medikamentózní terapie (perorální antidiabetika, inzulin). Opět je nutné zdůraznit, že základní profylaxí vzniku nežádoucích, vedlejších účinků kortikoidů je minimalizování dávky a doby podávání.

Kortikoterapie v terminální fázi nemoci

V posledních několika týdnech života je celková dávka kortikoidů výrazně navýšena jako reakce na nárůst edému mozku při progresi nádoru. Z důvodu dlouhodobé kortikoterapie dochází k projevům mnoha nežádoucích vedlejších efektů [99]. Pacienti velmi nepříjemně vnímají především kožní projevy a otoky vznikající na podkladě retence tekutin. Vysoké dávky kortikoidů mohou zapříčinit vznik psychiatrických projevů vč. tzv. terminální agitovanosti, což je multifaktoriální, ireverzibilní, deliriu podobný stav. Obecně je lepší postupné navyšování kortikoterapie než náhlá změna.

Terapie nahrazující kortikoidy – budoucnost

Potřeba dalších látek s obdobnými účinky jako kortikosteroidy je nasnadě. Během doby byla vytvořena řada agens s obecně imunosupresním efektem, ale také s výraznými, třebaže kvalitativně jinými, vedlejšími efekty. V terapii edému mozku vyvolaného nádorem však nebyl žádný jiný medikament použit. Výjimkou je bevucizumab, který cestou blokace VEGF receptoru zabraňuje vaskulogenezi a angiogenezi u nádorů a zároveň stabilizuje hematoencefalickou bariéru, čímž redukuje perilezionální edém v okolí nádoru mozku [100,101].

Závěr

Kortikosteroidy zůstávají nejefektivnější agens pro léčbu peritumorózního otoku mozku. Vedlejší efekty kortikoterapie redukují jasný benefit této terapie. Skutečná frekvence toxicity kortikoterpie u neuroonkologických pacientů není zcela přesně známa. Při znalosti prediktivních faktorů vzniku vedlejších efektu je nutné začít s nejnižší efektivní dávkou na nejkratší možnou dobu trvání terapie. Při terapii vedlejších projevů kortikoterapie jsou využívány stejné přístupy jako u primárních onemocnění (tab. 2).  Základem pro rozvahu jsou potřeby pa- cienta s využitím konceptu personalizované medicíny [102–104].

Doporučení standardní kortikoterapie

1. Výběr kortikoidu – dexametazon je kortikoid první volby pro kontrolu nádorem indukovaného edému mozku. Změna na prednizolon může být provedena v případě těžké formy proxymální myopatie vyvolané dexametazonem nebo v případě podpory postupného vysazování kortikoterapie.
2. Startovací dávka dexametazonu – optimální dávka je určena maximálním benefitem a minimální toxicitou, ale není přesně známa; jestliže je použita startovací dávka dexametazonu 16 mg/den, měla by být snižována co nejdříve, jakmile je to možné, za předpokladu udržení benefitu tak, aby byla rychle nalezena nejnižší účinná dávka. Prvních 10 dnů kortikoterapie bychom měli považovat za úzké okno k nalezení optimální dávky s tím, že snižování dávky je dáno i rychlostí obnovy funkce nadledvinek, pacientovou tolerancí a jeho odpovědí na další léčebné modality.
3. Pokračovací dávka dexametazonu – pacient by měl být ponechán na kortikoterapii minimální potřebnou dobu. Časné snížení je jediným známým prostředkem k identifikaci potřeby a minimalizace zbytečného prodlužování terapie. Pokus o snížení dávky by mělo být proveden u všech pacientů a obava ze znovuobjevení symptomů by neměla lékaře odradit od redukce dávek. Redukce dávky by měla být rychlá v prvních 10 dnech kortikoterapie (cca každý 1.–3. den), ale pomalejší po 10. dnu (cca každý 4.–7. den) s cílem dosažení fyziologické dávky. Není ospravedlnitelné ponechat fixní dávku kortikoterapií s klinickým hodnocením každé 1–2 měsíce. Při redukci dávky by měli být pacient a jeho okolí poučeni o příznacích znovuobjevení se symptomů. Vzhledem k znalostem o fyziologickém, cirkadiálním rytmu sekrece hormonů nadledvin by se i podávání syntetických preparátů mělo řídit tímto pravidlem, takže největší část denní dávky kortikoidů by měl být podána v ranních hodinách.

Doporučení kortikoterapie v terminálním stadiu nemoci

1. V úvodu je vhodné podstatně navýšit dávku dexametazonu (až na 8 –16 mg/den). V tuto chvíli lze takovou strategii ospravedlnit vzhledem k ireverzibilitě deteriorace a vzhledem k nutnosti agresivního potlačení neurologických symptomů. I přesto je důležité, aby navýšení dávky se dělo postupně v čase, se sledováním reakcí pacienta. Jestliže pacient nereaguje na zvýšení dávky dexametazonu během 48 hod, nelze již ovlivnit zafixovaný neurologický deficit a je vhodné snížit dávku zpět na poslední úroveň. Reagují-li symptomy na zvýšení dávky, je vhodné pokračovat po dobu cca čtyř dnů. Poté opět dávku pomalu snižovat až na nejnižší dávku, která má benefit. Po celou dobu je nutné pacienta sledovat. Snižování dávky kortikoterapie je ospravedlnitelné i v případě existence netolerovatelných vedlejších efektů, vymizení benefitu a při ztrátě kontroly deteriorace. Po celou dobu je vhodné diskutovat s pacientem a jeho okolím o důvodech úprav medikace, jejich přínosů a zatížení.
2. V konečné fázi terminálního stadia dochází k postupné deterioraci neurologického stavu, ztrácí se schopnost polykat, a tím schopnost přijímat medikamenty perorální cestou. Jde o etické dilema, zdali pokračovat v subkutánní nebo parenterální kortikoterapii až do konce života. Jedna retrospektivní studie zaměřená na paliativní péči i u pacientů s nádory mozku ukázala, že jen 2 % pacientů přešla v terminálním stadiu z dlouhodobé perorální kortikoterapie na parenterální [105].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětemstudie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Ondřej Kalita, Ph.D., MBA

Neurochirurgická klinika

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: ondrej.kalita@fnol.cz

Přijato k recenzi: 12. 1. 2016

Přijato do tisku: 2. 4. 2016