Charakteristika aterosklerotického plátu a riziko mozkové ischemie při stentování vnitřní karotidy

Overview

Cíl: Cílem prospektivní multicentrické studie bylo zjistit, zda riziko vzniku nové ischemické léze mozku na kontrolní MR je závislé na ně­kte­ré z charakteristik aterosklerotického plátu detekované pomocí duplexní sonografie, MR a CTA.

Materiál a metodika: Do prospektivní, observační studie byli konsekutivně zařazeni pa­cienti se stenózou vnitřní karotidy 70– 95 % indikovaní ke karotické angioplastice se zavedením stentu (carotid angioplasty and stenting; CAS). U všech zařazených pa­cientů byla provedena neurologická a fyzikální vyšetření, duplexní sonografické vyšetření krčních tepen se zaměřením na vyhodnocení struktury aterosklerotického plátu v UZ B-obraze, CTA krčních a mozkových tepen a MR krku a mozku. Byla provedena univariantní a multivariantní logistická regresní analýza pro nalezení faktorů ovlivňujících riziko vzniku ischemie mozku po CAS.

Výsledky: Do studie bylo zařazeno celkem 121 pa­cientů (93 mužů, věk 70,5 ± 7,6 let). Během 30 dní od CAS prodělali 4 pa­cienti CMP, 1 pa­cient tranzitorní ischemickou ataku, 1 pa­cient zemřel. Nová ischemická léze na kontrolní MR mozku byla detekována u 34 (28,1 %) pa­cientů. Pomocí univariantní a multivariantní logistické regresní analýzy nebyl nalezen žádný prediktor (charakteristika aterosklerotického plátu, anamnestické údaje, data z CAS) signifikantně ovlivňující riziko vzniku nové ischemie mozku.

Závěr: Charakteristika aterosklerotického plátu v oblasti stenózy vnitřní karotidy neovlivňuje riziko rozvoje ischemie mozku detekované pomocí MR mozku po CAS.

Klíčová slova:

vnitřní karotida – stenóza – ultrazvuk – magnetická rezonance – stent – ateroskleróza

Úvod

V posledním desetiletí se karotická angioplastika se zavedením stentu (carotid angioplasty and stenting; CAS) stala alternativní metodou léčby ke karotické endarterektomii u pa­cientů se stenózou vnitřní karotidy (arteria carotis interna; ACI) díky menší invazivitě –  není zde problém s řeznou ránou, jejím hojením a následnou jizvou, není zde nebezpečí poškození hlavových nervů a není potřeba celkové anestezie [1– 7]. Ačkoli recentní studie ukázaly, že je možno při CAS dosáhnout obdobné postoperační mortality a rizika iktu jako u karotické endarterektomie, riziko vzniku klinicky asymptomatických (němých) mozkových infarktů detekovaných pomocí MR je u CAS výrazně vyšší [8– 12].

Optimální selekcí pa­cientů a optimalizací intervenčního výkonu by mohlo být dosaženo snížení rizika nejen CMP a tranzitorní ischemické ataky (TIA), ale také němých mozkových infarktů a následného poklesu kognitivních funkcí u pa­cientů podstupujících CAS.

Výsledky několika prospektivních studií potvrdily zvýšené riziko CMP se zvyšujícím se procentem karotické stenózy až k 95% stenóze. Riziko iktu je také vyšší u symp­tomatické než u asymp­tomatické stenózy, ale toto riziko se snižuje s časem od proběhlého iktu. Po 6 měsících od iktu již ne­existuje žádný významný rozdíl v riziku CMP mezi symp­tomatickými a asymp­tomatickými stenózami karotid [13,14]. Kromě těchto dvou faktorů bylo studováno mnoho dalších faktorů ovlivňujících pooperační riziko CMP, TIA a němých mozkových infarktů [11,15– 19]. Jedním z potenciálních faktorů, které mohou ovlivnit riziko perioperačních a pooperačních komplikací, je charakter aterosklerotického plátu v oblasti karotické stenózy, tzv. nestabilní nebo vulnerabilní plát [16– 19].

Cílem prospektivní multicentrické studie bylo zjistit, zda je riziko vzniku nové ischemické léze mozku na kontrolní MR závislé na ně­kte­ré z charakteristik aterosklerotického plátu detekované pomocí duplexní sonografie, MR a CTA.

Materiál a metodika

Pa­cienti

V průběhu 3 let (květen 2016 až duben 2019) byli do prospektivní observační studie konsekutivně zařazeni ve 4 komplexních cerebrovaskulárních centrech (ÚVN –  VFN Praha, FN Hradec Králové, FN Ostrava a Masarykova nemocnice Ústí nad Labem) pa­cienti se stenózou ACI 70– 95 % indikovaní k CAS v rámci studie Atherosclerotic Plaque Characteristics As­sociated with a Progres­sion Rate of the Plaque in Carotids and a Risk of Stroke (ANTIQUE).

Vstupními kritérii pro zařazení pa­cienta do studie byly:

1. věk 25– 80 let;
2. detekovaná stenóza ACI 70– 99 % dle CTA;
3. indikace CAS dle kritérií European StrokeOrganisation/ European Society of Cardio-logy [20] a American Heart As­sociation/ American Stroke As­sociation [21];
4. podpis informovaného souhlasu.

Vylučujícími kritérii byly:

1. okluze kontralaterální vnitřní karotidy;
2. implantovaný kardiostimulátor nebo klaustrofobie jako kontraindikace provedení MR krku a mozku;
3. nekontrolovatelné pohyby hlavy a krku nebo nespolupráce pa­cienta.

U všech zařazených pa­cientů byla provedena neurologické a fyzikální vyšetření, duplexní sonografické vyšetření krčních tepen se zaměřením na vyhodnocení struktury aterosklerotického plátu v UZ B-obraze, CTA krčních a mozkových tepen a MR krku a mozku (s maximálním odstupem 14 dní mezi vyšetřeními).

Duplexní sonografie karotických tepen

Všichni pa­cienti podstoupili duplexní sonografické vyšetření krčních a intrakraniálních tepen. Byly použity následující ultrazvukové přístroje –  ESAOTE MyLab Twice (Esaote, Janov, Itálie), Toshiba Aplio (Toshiba, Kjóto, Japonsko), Samsung HS70A (Samsung, Seongnam-si, Jižní Korea). U všech pa­cientů byly změřeny úhlově korigovaná maximální systolická rychlost (peak systolic velocity; PSV), konečná diastolická rychlost (end-diastolic velocity; EDV) a průměrná průtoková rychlost (mean flow velocity; V_mean) v oblasti stenózy, velikost (šířka) aterosklerotického plátu, reziduální průměr tepny v místě stenózy, průměry tepny jak v oblasti stenózy, tak distálně za stenózou.

Vyhodnocení složení aterosklerotického plátu v karotické tepně bylo provedeno v B-obraze. Byly hodnoceny echogenita (nízce echogen­ní –  echogenita blízká echogenitě lumina tepny; středně echogen­ní –  echogenita jasně vyšší než echogenita lumina tepny, ale nedosahující echogenity adventicie; hyperechogen­ní –  echogenita blízká echogenitě adventicie; kalcifikovaný plát –  plát s vyšší echogenitou následovaný anechogen­ním stínem), homogenita (homogen­ní –  ≥ 50 % obsahu plátu je shodné echogenity; heterogen­ní –  < 50 % obsahu plátu je shodné echogenity) a povrch plátu (hladký –  bez zobrazitelných nerovností na povrchu; nepravidelný –  nepravidelnosti povrchu hloubky ≤ 1 m­m; ulcerovaný –  nepravidelnosti povrchu hloubky > 1 m­m). Echolucentní (anechogen­ní) část aterosklerotického plátu > 8 m­m² byla posuzována jako krvácení do plátu (intralaque hemor­rhage; IPH). Pomocí digitální analýzy obrazu byly programem CEREB B-Mode As­sist (TESCOSW, Olomouc, ČR) zhodnoceny echogen­ní složení plátu (echogen­ní index) a homogenita (MaxDif). Procenta stenózy byla stanovena dle publikovaných kritérií odpovídajících hodnocení dle studie North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET – stenóza nad 70 %: PSV > 230 cm/ s, EDV > 100 cm/ s, poměr PSV v ACI a a. carotis com­munis > 4, PSV za stenózou ≥ 50 cm/ s, odpovídající nález v B-obraze) [22].

Výpočetně tomografická angiografie

U všech pa­cientů byla před CAS provedena standardní helikální multidetektorová CTA na přístrojích Philips Briliance iCT128 a Philips Ingenuity 64 (Philips, Eindhoven, Nizozemí), Siemens Definition AS+ (Siemens, Erlangen, Německo) a Siemens Somatom AS+ (Siemens Healthineers, Forchheim, Německo) s aplikací jodované kontrastní látky intravenózně: 50– 100 ml Iomeron 400 (Bracco Imaging, Milán, Itálie), (dávka podle hmotnosti pa­cienta, rychlost podání 3– 4 ml/ min) automatickým injektorem přes alespoň 20G kanylu zavedenou v periferní žíle. Skenování bylo spuštěno sledováním bolusu ve vzestupné aortě. CT skeny pokrývaly oblast od aortálního oblouku až nad Wil­lisův okruh. Nezpracovaná data byla uložena a 1mm multiplanární rekonstrukce a rekonstrukce projekce maximální intenzity projekce (MIP) byly následně posouzeny zkušeným radiologem.

Na CTA bylo hodnoceno procento stenózy krčních a intrakraniálních tepen vč. ACI indikované k CAS podle metodiky studie NASCET pomocí dedikovaného software CT přístroje [23]. Následně byly evaluovány charakteristiky aterosklerotického plátu a pláty byly zhodnoceny dle denzity jako tukové (< 50 HU), smíšení a kalcifikované (> 120 HU). Dále byla stanovena také přítomnost aterosklerotického plátu v aortálním oblouku.

Magnetická rezonance

Vyšetření MR bylo provedeno na přístrojích Siemens 1.5 T Avanto a 3T Skyra (Siemens, Erlangen, Německo), GE 3T Discovery 750w (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA) a Philips Ingenia 3T (Philips, Eindhoven, Nizozemí). U všech pa­cientů byly provedeny MR karotických tepen a MR mozku 24 ± 5 h před CAS. Kontrolní vyšetření mozku bylo realizováno 24 ± 5 h po provedení CAS.

Protokol MR vyšetření karotických tepen se skládal ze 4 sekvencí:

1. T1-vážené_TSE_FatSat sekvence, axiální řezy (čas echa [echo time, TE] 19 ms, repetiční čas [repetition time, TR] 600 ms; šířka vrstvy [slice thicknes­s, ST] 3 m­m; velikost matrix [matrix size] 230 × 256; distanční faktor [gap] 0,3 m­m; zobrazovaná oblast [field of view; FOV] 256 m­m; fáze FOV [FOV phase] 100 %; Turbo factor [TF] 2; počet excitací [number of excitations, NEX] 2; délka sekvence 3:50 min).
2. 3D_T1_MPRAGE sekvence, axiální řezy, IPH senzitivní (TE 4 ms; TR 670 ms; inverzní čas [inversion time, TI] 370 ms, ST 1 m­m; matrix size 192 × 256; gap 0 m­m; FOV 180 m­m; FOV phase 75; Q3 NEX 3; délka sekvence 5:49 min).
3. T2-vážené TSE sekvence, axiální řezy (TE 72 ms; TR 4 580 ms; ST 4 m­m; matrix size 294 × 384; gap 0,4 m­m; FOV 230 m­m; FOV phase 100, TF 14; Q3 NEX 2; délka sekvence 3:18 min).
4. 3D_TOF sekvence, axiální řezy (TE 7 ms; TR 24 ms; ST 1 m­m; matrix size, 198 × 384; gap 0 m­m; FOV 200 m­m; FOV phase 75%; Q3 NEX 1; délka sekvence 2:43 min).

Protokol MR vyšetření mozku se skládal také ze 4 sekvencí:

1. T2-vážené spin echo sekvence (TE 100 ms; TR 4310 ms; ST 5,0 m­m; matrix size 192 × 256; gap 0,5 m­m; FOV 250 m­m; FOV phase 75 %; echo train length [ETL] 9; Q3 NEX 1).
2. difuzí vážené (dif­fusion weighted imaging; DWI) sekvence (TE 130 ms; TR 4 500 ms; b faktor DWI sekvencí 0 a 1 000 s/ m­m²; ST 5,0 m­m; gap 1 m­m, koeficient 0,2, následně bylo počítáno s efektivní tloušťkou vrstvy; matrix size 192 × 192; FOV 255 m­m; FOV phase 100 %; NEX 4; šířka pole [bandwidth] 1 240 Hz/ pixel) s mapou zdánlivých difúznich koeficientů (apparent dif­fusion coef­ficient, ADC) 9.
3. T2*-vážené gradient-recal­led echo sekvence (TE 20 ms; TR 820 ms; ST 4 m­m; gap 0,5 m­m; matrix size 192 × 256; FOV 250 m­m; FOV phase 75 %; NEX 1) na detekci krvácení, vč. mikrokrvácení.
4. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) sekvence (TE 109 ms; TR 8 000 ms; TI 2 500 ms; ST 5,0 m­m; matrix size, 256 × 151; gap 0.5 m­m; FOV 250 m­m; FOV phase 77,0 %; NEX 1; ETL 5).

Hyperintenzity na 3D_T1_MPRAGE krčních MR obrazech byly hodnoceny jako IPH. Dále byly posuzovány enhancement v oblasti karotického plátu, lipidové jádro, fibrózní čepička, ruptura plátu a procento stenózy.

Na MR mozku byla hodnocena přítomnost mozkové ischemie nebo jiných patologií před provedením CAS. Na kontrolní MR mozku byla zjišťována přítomnost nových ischemických změn a známek krvácení. Hyperintenzní ložiska na MR-DWI obrazech mozku (hypointenzní na vypočtené mapě ADC) byla hodnocena jako čerstvá ischemie.

Digitální subtrakční angiografie a karotická angioplastika se zavedením stentu

Pa­cienti indikovaní k CAS podstoupili dia­gnostický a intervenční výkon s využitím DSA. Výkon byl proveden zkušeným intervenčním radiologem s minimálně 5letou praxí a minimálně 25 CAS ročně z femorálního přístupu. Nejprve byla provedena standardní dia­gnostická angiografie na přístrojích GE In­nova Biplane (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA), GE In­nova IGS 630 (GE Healthcare, Chicago, IL, USA), Philips Al­lura Xper FD 20 a Al­lura Clarity Xper 20/ 20 (Philips Medical System, Best, Nizozemsko) se stanovením procenta stenózy v intervenované ACI dle metodiky studie NASCET [23]. Pokud to bylo možné, byla použita distální protekce v průběhu výkonu. Po zavedení filtru/ vodiče přes oblast intervenované stenózy byla dle potřeby provedena předdilatace stenózy pomocí balónku a zavedení stentu Carotid Wal­lstent (Boston Scientific Corp, Natick, MA, USA). Poté dle nálezu uskutečněna ještě dodilatace reziduální stenózy ve stentu pomocí balónku a bylo vytaženo protekční zařízení. Po zákroku byla realizována kontrolní angiografie se zhodnocením výsledného nálezu.

Klinická vyšetření a demografická data

Všichni pa­cienti byli vyšetřeni neurologem se zhodnocením neurologického deficitu pomocí škály National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) před CAS, 24 h a 30 dní po CAS. Soběstačnost byla posuzována pomocí modifikované Rankinovy škály (mRS). Test rezistence na protidestičkovou léčbu nebyl standardně prováděn. Byla byla zaznamenána následující anamnestická data: věk, pohlaví, strana stenózy ACI, procento stenózy ACI dle všech 4 vyšetřovacích metod (duplexní sonografie, CTA, MR a DSA), proběhlá a přítomná onemocnění –  arteriální hypertenze, diabetes mel­litus, hyperlipidemie, ischemická choroba srdeční, fibrilace síní, infarkt myokardu, ischemická CMP, TIA, amaurosis fugax a retinální infarkt v anamnéze. Dále byly zaznamenány údaje o užívání protidestičkové terapie, antikoagulancií, perorálních antidiabetik, inzulínu a statinu vč. dávky statinu, anamnéza kouření a množství den­ní konzumace alkoholu (1 jednotka = 0,5 l 12° piva nebo 1,5 dl vína nebo 0,5 dl destilátu) [24].

Statistika

Výpočet velikosti vzorku vycházel z předpokládaného relativního rozdílu 50 % a absolutního rozdílu 20 % v riziku nové mozkové ischemie detekované na kontrolní MR mozku 24 h po CAS mezi přítomnými a nepřítomnými jednotlivými testovanými charakteristikami aterosklerotického plátu. Výpočty ukázaly, že k dosažení významného rozdílu s hladinou významnosti alfa (pravděpodobnosti výskytu chyby typu I) = 0,05 a síle testu beta = 0,8 je potřeba do studie zařadit minimálně 120 pa­cientů.

Normalita rozložení dat byla testována Shapir-Wilkovým testem. Data s normálním rozložením jsou prezentována formou průměru a směrodatné odchylky, ostatní data formou mediánu, průměru a směrodatné odchylky. Kategorické proměn­né byly porovnávány pomocí Fisherova přesného testu, kontinuální proměn­né pomocí Man­n-Whitneyho U testu. Následující proměn­né byly použity v univariantní a multivariantní logistické regresní analýze pro nalezení faktorů ovlivňujících riziko vzniku ischemie mozku po CAS (metoda Enter): věk, pohlaví, strana stenózy, procento stenózy, arteriální hypertenze, diabetes mel­litus, hyperlipidemie, ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu, fibrilace síní, ischemická CMP, TIA, amaurosis fugax, retinální infarkt v anamnéze, kouření, den­ní dávka alkoholu, užívání protidestičkových léků, antikoagulancií, antihypertenziv vč. jejich počtu, perorálních antidiabetik, inzulínu a statinu vč. dávky statinu.

Statistická signifikance byla definována hodnotou p < 0,05 s následnou korekcí dle Bonfer­roniho. Data byla analyzována pomocí software SPSS v.22.0 software (IBM, Armonk, NY, USA).

Výsledky

Do studie bylo zařazeno celkem 121 pa­cientů (93 mužů, průměrný věk 70,5 ± 7,6 let) se stenózou ACI, u kterých byla následně provedena CAS. U 54 pa­cientů se jednalo o symp­tomatickou stenózu, v jejímž povodí proběhla ischemická CMP, TIA, amaurosis fugax nebo retinální infarkt v posledních 6 měsících, u zbývajících 67 pa­cientů se jednalo o asymp­tomatickou stenózu. Demografické údaje zařazených pa­cientů jsou uvedeny v tab. 1.

Charakteristika aterosklerotických plátů je uvedena v tab. 2. Typ a složení aterosklerotického plátu u pa­cientů se symp­tomatickou a asymp­tomatickou stenózou se signifikantně nelišily (p > 0,05 ve všech případech). Průměrný čas provedení CAS byl 35,3 ± 12,1 min, u 4 pa­cientů byl výkon proveden v celkové anestezii (na vlastní žádost pro anxietu), u zbývajících 117 pa­cientů byl výkon proveden v lokální anestezii (tab. 3).

Během 30 dní od CAS prodělali CMP 4 (3,3 %) pa­cienti, z toho 3 měli výkon na symp­tomatické a 1 na asymp­tomatické stenóze. Tři z těchto 4 pa­cientů měli již asymp­tomatickou novou ischemickou lézi na kontrolní MR mozku 24 h po CAS. Jeden pa­cient (0,8 %) během 30 dní od výkonu prodělal TIA a 1 (0,8 %) pa­cient zemřel (plicní embolie) (tab. 4).

Nová ischemická léze na kontrolní MR mozku byla detekována u 34 (28,1 %) pa­cientů (tab. 4). U 24 pa­cientů (19,8 %) byly ischemie jen v povodí intervenované tepny, u ostatních 97 pa­cientů (80,2 %) byly ischemie zjištěny i v povodí dalších krčních tepen. U 1 pa­cienta bylo detekováno drobné asymp­tomatické intracerebrální krvácení (zdroj nenalezen). Porovnání charakteristik aterosklerotického plátu mezi pa­cienty s novou ischemií mozku na kontrolní MR ve srovnání s pa­cienty bez nové ischemie je uvedeno v tab 5. Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v typu a složení aterosklerotického plátu, procentu stenózy, nálezu na ostatních tepnách, anamnestických údajích ani v charakteristikách provedeného výkonu mezi oběma skupinami pa­cientů. Pomocí multivariantní logistické regresní analýzy nebyl mezi sledovanými faktory nalezen žádný prediktor, který by signifikantně ovlivňoval riziko vzniku nové ischemie mozku na kontrolní MR.

Diskuze

V prezentované studii byla u pa­cientů podstupujících CAS pro stenózu ACI 30denní morbidita (CMP nebo infarkt myokardu) a mortalita 3,3 %, přičemž u pa­cientů se symp­tomatickou stenózou byla 5,6 % u pa­cientů s asymp­tomatickou stenózou 1,5 %, což je ve shodě s dosud publikovanými studiemi [2– 5,7,12,15]. V posledních dekádách proběhlo několik studií srovnávajících bezpečnost a účin­nost CAS s karotickou endarterektomií (např. SAPPHIRE [Stenting and Angioplasty With Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy], SPACE [Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy], TECAS-C [Trial of Endarterectomy versus Stenting for the Treatment of Carotid Atherosclerotic Stenosis in China], BACASS [Basel Carotid Artery Stenting Study], EVA-3S [Endarterectomy Versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis], CAVATAS [Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study], ICSS [The International Carotid Stenting Study], CREST [The Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial]), které prokázaly vyšší nebo shodnou morbiditu a mortalitu CAS ve srovnání s karotickou endarterektomií [2– 5,7]. Identifikace a následná eliminace faktorů zvyšujících periprocedurální a postprocedurální riziko distální embolizace a následného vzniku němých nebo symp­tomatických mozkových infarktů by mohla vést ke snížení tohoto rizika na úroveň karotické endarterektomie nebo dokonce pod tuto úroveň.

Jelikož počet vaskulárních příhod v průběhu intervenčních výkonů na karotidách a v následných 30 dnech je relativně nízký a pohybuje se okolo 6 %, je do studií srovnávajících klinické vaskulární příhody potřeba zařadit velmi vysoký počet pa­cientů. Oproti tomu pomocí MR mozku je možno detekovat němé mozkové ischemie u výrazně vyššího počtu pa­cientů (okolo 40 %) časně po CAS, díky čemuž se MR mozku stává stále častějším zástupným markerem klinické CMP [25,26]. Navíc recentní studie ukazují, že u pa­cientů s němými mozkovými ischemiemi dochází následně k výraznějšímu poklesu kognitivních funkcí s vyšším rizikem vzniku demence [12,27,28].

Prevalence nové mozkové ischemie na kontrolní MR 24 h po výkonu byla v prezentované studii 28,1 %, přičemž se nelišila mezi pa­cienty se stenózou symp­tomatickou (27,8 %) a asymp­tomatickou (28,4 %). U všech pa­cientů se jednalo o klinicky asymp­tomatickou lézi, kdy v průběhu CAS ani v prvních 24 h od výkonu nedošlo k vaskulární příhodě (CMP, TIA, infarktu myokardu či vaskulárnímu úmrtí) u žádného ze sledovaných pa­cientů. Riziko vzniku nové němé ischemie po CAS bylo nižší ve srovnání s proběhlými studiemi, kde dle recentní metaanalýzy dosahovalo průměrně 37,4 % (95% CI: 32,6– 42,1 %), nicméně i přesto je toto riziko stále vyšší než u karotické endarterektomie, kde dosahovalo dle této metaanalýzy průměrně 13,0 % (95% CI: 9,1– 16,8 %) [29]. Podobné výsledky byly zjištěny i v metaanalýze 6 velkých studií srovnávající CAS s karotickou endarterektomií. Ta prokázala shodnou prevalenci nových ischemických lézí detekovaných na MR-DWI u pa­cientů po CAS 37 vs. 10 % u karotické endarterektomie s odds ratio 6,1 [11].

V předchozí studii jsme neprokázali vliv laboratorních markerů hemokoagulace ani klasických rizikových faktorů na riziko vzniku mozkové ischemie po CAS na kontrolní MR mozku [15]. V prezentované studii jsme neprokázali vliv nejen klasických rizikových faktorů (arteriální hypertenze, diabetes mel­litus, hyperlipidemie, kouření, alkohol, prodělaná vaskulární příhoda, fibrilace síní), ale ani charakteristiky (složení) aterosklerotického plátu v oblasti stenózy, tíže a lokalizace stenózy či periprocedurálních dat. Především tzv. nestabilní (vulnerabilní) aterosklerotický plát je považován za faktor potenciálně zvyšující riziko distální embolizace v průběhu CAS. Asi nejvíce prostudovaným markerem je zde IPH. Ačkoli recentní studie i metaanalýza prokázaly zvýšení rizika detekce mozkového infarktu na kontrolní MR po CAS u stenóz s IPH asi o 50 % oproti stenózám bez detekovatelného krvácení, v našem souboru byl zaznamenám pouze statisticky nevýznamný trend zvýšení tohoto rizika (také cca o 50 %) [30,31]. Ani přítomnost dalších markerů nestability plátu, jako jsou ulcerace, trombóza na plátu, či anechogen­ní plát na duplexní sonografii se nelišila mezi pa­cienty s novou ischemií mozku a pa­cienty bez nově detekované mozkové ischemie.

Nižší riziko nové klinicky němé ischemie mozku v naší studii oproti dříve publikovaným studiím může souviset s vývojem a zlepšením instrumentárií používaných při CAS či zvyšující se zkušeností intervenčních radiologů [11,32– 34]. Ačkoli dle jednotlivých publikovaných studií zůstávala dlouhou dobu prevalence němých mozkových ischemií po CAS na stejné úrovni [10,11], recentní studie prokazují pokles této prevalence, který je pravděpodobně spojen s používáním cerebrální protekce, především proximální, používáním zavřených stentů (closed-cell stents) a optimalizací an­ti­trom­botické léčby [11,29,32– 35].

Na rozdíl od karotické endarterektomie lze po CAS detekovat ischemická ložiska nejen v povodí intervenované tepny, ale také v povodí kontralaterální karotidy nebo ve vertebrobazilárním řečišti. Ta se v našem souboru vyskytovala téměř u 20 % pa­cientů, což je v souladu s dříve publikovanými studiemi [8– 12,36]. Příčin zvýšeného rizika embolizace do mozku při CAS oproti karotické endarterektomii se zvýšením rizika vzniku klinicky němých i symp­tomatických mozkových infarktů, a to i v oblastech mimo řečiště intervenované tepny je více. Za nejčastější příčinu je považována embolizace částí ateromové masy z oblasti stenózy či proximálněji lokalizovaných aterosklerotických plátů vč. oblasti aortálního oblouku a lokální trombóza s distální embolizací způsobená mechanickým poškozením endotelu a odhalení prokoagulačních složek aterosklerotického plátu [37]. Tvorba drobných trombů na katétrech a vodicích drátech používaných při CAS by mohla být další příčinou lokální trombózy s distální embolizací [38]. Endogen­ní hypofibrinolytické stavy způsobené vysokými hladinami inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1) se také mohou podílet na vzniku němých mozkových infarktů po CAS [39]. K dalším potenciálním příčinám vzniku němých mozkových infarktů může patřit také embolizace vzduchových bublin, především v průběhu aplikace kontrastní látky [40].

Základní an­ti­trom­botickou léčbou snižující prevalenci klinicky němých i symp­tomatických mozkových infarktů je duální protidestičková terapie (klopidogrel + acetylsalicylová kyselina) [41]. Otázkou však zůstává optimální an­ti­trom­botická léčba u pa­cientů na dlouhodobé antikoagulační léčbě. Také optimalizace an­ti­trom­botické léčby u pa­cientů s rezistencí na acetylsalicylovou kyselinu anebo klopidogrel není objasněna, přičemž prevalence rezistence se odhaduje 6– 27 % na acetylsalicylovou kyselinu a 15– 30 % na klopidogrel [15,42– 44]. Výsledky studie ARMYDA-9 CAROTID (Clopidogrel and Atorvastatin Treatment During Carotid Artery Stenting) prokázaly, že vysoká úvodní dávka klopidogrelu (600 mg) s vysokou dávkou atorvastatinu (80 mg 12 h před výkonem + 40 mg 2 h před výkonem) je spojena se sníženým rizikem ischemických cerebrálních lézí po CAS a se sníženým rizikem CMP nebo TIA během dalších 30 dní [34]. Další studie však tento benefit vysoké dávky klopidogrelu (600 mg) ve srovnání se standardní dávkou (300 mg) neprokázala [45]. Ani v naší prezentované studii jsme neprokázali vliv an­ti­trom­botické léčby ani užívání statinu (vč. jeho dávky) na vznik klinicky němého mozkového infarktu.

Závěrem je třeba uvést také limitace studie. Vzhledem k multicentrickému charakteru studie bylo použito více dia­gnostických přístrojů různých firem, což mohlo vést k drobným rozdílům při hodnocení jednotlivých patologií. Pro omezení této chyby byla provedena kalibrace přístrojů na 5 aterosklerotických plátech in vitro. Počet zařazených pa­cientů byl vypočten k detekci vlivu jednotlivých charakteristik aterosklerotického plátu na vznik nové mozkové ischemie po CAS, nicméně tento počet nemusí být dostatečný pro identifikaci ostatních faktorů a také faktorů, které nezvýšily nebo nesnížily riziko nové ischemie alespoň o 50 %. Je také potřeba uvést, že do studie nebyli zařazováni všichni pa­cienti, kteří byli indikováni k CAS na daných pracovištích, ale jen pa­cienti zařazení do studie ANTIQUE, kteří splnili vstupní a vylučující kritéria. Další limitací je fakt, že test rezistence na protidestičkovou léčbu nebyl standardně prováděn u všech pa­cientů. Nicméně v naší předcházející studii nebylo u pa­cientů s rezistencí na acetylsalicylovou kyselinu nebo klopidogrel zvýšené riziko vzniku nových ischemických ložisek v mozku [15]. Další obecnou limitací detekce nových ischemických ložisek pomocí MR mozku je použitá šířka vrstvy řezu, která v naší studii byla 1 m­m, takže ischemická ložiska o průměru menším než 1 mm nemusela být zobrazena. Jako silnou stránku lze naopak uvést prospektivní charakter studie a použití pouze jednoho typu stentu. Analýza objemu a lokalizace nových ischemických ložisek nebyla cílem této studie a tato analýza bude publikována v následující práci.

Závěr

Studie neprokázala vliv sledovaných charakteristik aterosklerotického plátu na riziko vzniku mozkového infarktu detekovaného pomocí MR po provedené CAS, stejně jako jednotlivých rizikových faktorů CMP, prodělaných onemocnění, typu dlouhodobé léčby vč. an­ti­trom­botické léčby či délky intervenční procedury a typu anestezie. Třicetiden­ní morbidita a mortalita v prezentovaném souboru dosáhla 3,3 % (5,6 % u pa­cientů se symp­tomatickou a 1,5 % s asymp­tomatickou stenózou). Prevalence nové mozkové ischemie na kontrolní MR 24 h po výkonu činila 28,1 %, přičemž se nelišila mezi pa­cienty se symp­tomatickou a asymp­tomatickou stenózou.

Etické aspekty

Studie byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 (a jejími revizemi z let 2004 a 2008) a byla schválena lokálními etickými komisemi všech 4 zúčastněných nemocnic –  ÚVN –  VFN Praha (108/ 8-53/ 2015, 15.6.2015), FN Hradec Králové (201507S14P, 30.6.2015), FN Ostrava (474/ 2015, 4.6.2015) a Masarykovy nemocnice Ústí nad Labem (227/ 98, 24.6.2015). Všichni pa­cienti podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii. Studie byla registrována před zařazením prvního pa­cienta na www.clinicaltrials.gov (Identifier: NCT02360137).

Grantová podpora

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 16-30965A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manu­script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Přijato k recenzi: 18. 12. 2019

Přijato do tisku: 9. 1. 2020

prof. MUDr. David Školoudík, Ph.D., FESO, FEAN

Neurologická klinika

Komplexní cerebrovaskulární centrum

FN Ostrava

17. listopadu 1790/5

708 52 Ostrava

e-mail: skoloudik@email.cz