Progredující axonální senzitivně-motorická multifokální polyneuropatie u pacientky s chronickou hepatitidou C

Overview

V současné době je obecně uznáváno pět druhů infekčních hepatitid:
A, B, C, D a E. Z neurologického hlediska je nejvýznamnější hepatitida C (infekce HCV), která je přenosná především krví, a v České republice až do roku 2006 incidence onemocnění stoupala. U hepatitidy C je častá anikterická i asymptomatická forma, akutní stadium se často nediagnostikuje a přechází do chronicity až v 80 %. Extrahepatální komplikace infekce HCV se vyskytují až u 36 % nemocných. Nejčastější jsou periferní neuropatie, které mohou být asociovány přímo s infekcí HCV, ale většinou jde o souvislost se smíšenou kryoglobulinemií (kryoglobulinemie s vaskulitidou nebo bez ní). Asi 50–80 % nemocných se smíšenou kryoglobulinemií má známky současné infekce HCV. Naopak asi u 50 % nemocných s protilátkami proti HCV lze prokázat smíšené kryoglobuliny. Postižení periferních nervů u kryoglobulinemie bývá asi v 50–70 %. Je prezentována kazuistika 45leté nemocné s progredující axonální senzitivně-motorickou multifokální polyneuropatií na podkladě systémové vaskulitidy při chronické hepatitidě typu C a smíšené kryoglobulinemii. Při léčbě pegylovaným interferonem a ribavirinem došlo rychle k poklesu a následně negativní sérové HCV RNA metodou polymerázové řetězové reakce, ale polyneuropatie nadále progredovala. K zastavení progrese došlo až při terapii rituximabem.

Klíčová slova:
hepatitida C – kryoglobulinemie – periferní neuropatie

Úvod

Hepatitida je zánětlivé onemocnění jater často virového původu. V současné době je obecně uznáváno pět druhů infekčních hepatitid: A, B, C, D, E. Někdy se mluví i o hepatitidě G (tab. 1) [1]. Z neurologického hlediska je nejvýznamnější hepatitida C (infekce HCV), která je přenosná především krví a měla v České republice vzestupnou incidenci až do r. 2006 (v roce 1995 3,1; 2005 již 10,8/100 000 oby-­vatel) (graf 1) [2]. Hepatitida C má nenápadný začátek, častá je anikterická i asymptomatická forma a akutní stadium se často nediagnostikuje. Studie o přirozeném průběhu HCV infekce ukazují, že 55–85 % pacientů, kteří se infikují virem hepatitidy C, není schopno přirozeným způsobem virus eliminovat a infekce přejde do chronického stadia [3]. Základním vyšetřením je průkaz protilátek anti-HCV metodou ELISA, v pozitivním případě je nutné doplnit vyšetření přítomností HCV RNA v séru polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Z extrahepatálních komplikací infekce HCV jsou nejčastější periferní neuropatie (kryoglobulinemie s vaskulitidou nebo bez ní), méně často se vyskytují centrální komplikace (iktus nebo jiné projevy v důsledku vaskulitidy) [4–7]. Periferní neuropatie může být asociována přímo s infekcí HCV, ale většinou jde o souvislost se smíšenou kryoglobulinemií [8–10]. Většina smíšených kryoglobulinemií, označovaných jako esenciální, jsou ve vztahu k HCV a HCV infekce je nejčastější příčinou kryoglobulinemie. Z dalších projevů je častá purpura – kožní vaskulitida, artralgie až artritidy, chronické teploty a únava. Významné je spojení smíšené kryoglobulinemie (typ II a III) a HCV. Asi 50–80 % nemocných se smíšenou kryoglobulinemií má známky současné HCV. Naopak asi u 50 % nemocných s protilátkami proti HCV lze prokázat smíšené kryoglobuliny. Postižení periferních nervů u kryoglobulinemie bývá asi v 50–70 % [11,12].

Je prezentována kazuistika 45leté nemocné s progredující axonální senzitivně-motorickou multifokální polyneuropatií na podkladě systémové vaskulitidy při chronické hepatitidě typu C a smíšené kryoglobulinemii. Při léčbě pegylovaným interferonem a ribavirinem došlo rychle k poklesu a následně negativní sérové HCV RNA metodou PCR, ale polyneuropatie nadále progredovala. Zastavení progrese nastalo až při terapii rituximabem.

Kazuistika

V současné době 45letá žena, imigrantka z Ukrajiny. Od roku 1997 (od svých 33 let) byla sledována pro kožní změny na dolních končetinách (DK), které byly interpretovány jako Henochova-Schönleinova purpura, a bylo uvažováno o suspektním systémovém onemocnění pojiva nevyhraněného charakteru. Měla pozitivní revma­toidní faktor (RF). Od 03/2006 udávala neobratnost prstů a horší citlivost levé ruky, která se v dalším průběhu lehce zlepšovala. Od 03/2007 začala neobratnost i v pravé ruce, od 04/2007 horší citlivost na pravém nártu a zhoršení chůze pro slabost pravé DK.

V této době byla poprvé vyšetřena na neurologické klinice s obrazem postupného rozvoje multifokální axonální poly­neuropatie, dominantní bylo postižení n. medianus oboustranně, ale i n. ulnaris, menší postižení bylo na DK. Vysloveno podezření na vaskulitidu.

Při EMG neurografii byly zjištěny nízké amplitudy sumačního motorického akčního potenciálu (CMAP) po stimulaci n. medianus oboustranně (vpravo 0,2; vlevo 0,3 mV) a nevýbavné senzitivní nervové akční potenciály (SNAP), nízké amplitudy SNAP na n. ulnaris, výrazněji vpravo, nízká amplituda CMAP na n. tibialis vpravo (registrace abductor hallucis brevis), lehce prodloužená latence F vlny na n. peroneus vpravo a nižší amplitudy SNAP na n. pero­neus i suralis, výrazněji vpravo. Jehlová EMG prokázala fibrilace a pozitivní ostré vlny v  m. abductor pollicis brevis stupně 3+ a simplifikaci oboustranně, v menší míře byla patologická spontánní aktivita i v  m. interosseus dorsalis I vlevo.

Laboratorní výsledky

Sedimentace erytrocytů (FW) 30/50, lehká leukocytóza (11 × 10⁹/ l) a trombocytóza (400 × 10⁹/ l), aspartátaminotransferáza (AST) 1,01; alaninaminotransferáza (ALT) 0,84 (norma do 0,67 μkat/ l); gama-glutamyltransferáza (GMT) v mezích normy. Protilátky ANCA i antinukleární faktor (ANF) byly negativní. RF byl výrazně zvýšený – 3 200 (norma 0–25 kIU/ l).

Dermatologické vyšetření a kožní biopsie

Nález na kůži svědčil pro vaskulitidu typu livedo racemosa, obraz ale neměl charakter Henochovy-Schönleinovy purpury.

Nervosvalová biopsie

Následně byla provedena nervosvalová biopsie (n. suralis a  m. peroneus brevis), která prokázala zánětlivé postižení středně velkých cév v perimysiu; v epineuriu i endoneurálně kolem drobných cév a kapilár byly přítomny perivaskulární lymfo­cytární pláště. Nález byl uzavírán jako obraz systémové vaskulitidy postihující ve svalové tkáni kalibr od středně velkých cév, arteriol až po kapiláry s mikroinfarkty svalové tkáně, dále byla zastižena vaskulitida vasa nervorum s axonální neuropatií a rysy Wallerovy degenerace (doc. MUDr. J. Zámečník, FN Motol). Nemocná byla krátkodobě léčena kortikosteroidy a pulzy cyklofosfamidu bez zjevného efektu.

V průběhu dalšího vyšetření byly prokázány pozitivní protilátky anti-HCV a potvrzena přítomnost virové nukleové kyseliny (HCV RNA) metodou PCR – 1 190 E3 IU/ ml (vysoká hodnota). Pozitivní byly rovněž kryoglobuliny.

Jaterní biopsie (12/2007) prokázala chronickou hepatitis C s mírnými projevy zánětlivé aktivity a s mírnou periportální fibrózou.

Definitivní závěr

Chronická hepatitis typu C, vysoká viremie, smíšená kryoglobulinemie. Progredující multifokální axonální neuropatie na podkladě systémové vaskulitidy při základním onemocnění.

V 02/2008 byla zahájena terapie pegylovaným interferonem α-2a (Pegasys) a ribavirinem (Copegus). Při léčbě došlo k signifikantnímu poklesu HCV RNA metodou PCR ve 4. týdnu terapie s následnou jeho negativizací ve 12. týdnu léčby a postupně i normalizaci AST i ALT.

Při neurologické a EMG kontrole 04/2008 však byla prokázána progrese neurogenního postižení na horních končetinách (HK), manifestovala se léze pravého n. peroneus a začaly rovněž neuropatické bolesti.

Při probíhající terapii pegylovaným interferonem a ribavirinem došlo k normalizaci jaterních testů a negativizaci HCV RNA metodou PCR, ale neurologické postižení progredovalo. Proto byla zahájena v 06/2008 terapie rituximabem (Mabthera), byly podány celkem čtyři dávky i.v. po 600 mg. Po této léčbě došlo k zastavení progrese neuropatie a i mírnému zlepšení klinického obrazu i EMG parametrů. Zlepšení trvá i v současné době, nejsou neuropatické bolesti a klinický i EMG nález je nyní (05/2010) stacionární. RF se významně snížil, ale hodnoty jsou stále významně zvýšeny – 483 kIU/ l.

Diskuze

Extrahepatální neurologické projevy u hepatitidy A a B jsou poměrně vzácné. Mnohem častější jsou extrahepatální manifestace u infekce HCV, vyskytují se až u 36 % pacientů (tab. 2) [7]. Z neurologického hlediska je významná zejména smíšená kryoglobulinemie a s ní často související periferní neuropatie.

Kryoglobuliny jsou imunoglobuliny, patologické protilátky, které precipitují za nižších teplot, v laboratorních podmínkách v séru, jež je ochlazeno pod 37°C. Dělí se do tří základních kategorií. Typ I obsahuje jen monoklonální imuno­globulin, většinou IgG nebo IgM. Typ II obsahuje směs monoklonálního a polyklonálního imunoglobulinu a typ III obsahuje směs polyklonálních imunoglobulinů. Typ I bývá asociován s lymfo­proliferativními onemocněními (např. mnohočetný myelom nebo Waldenströmova makroglobulinemie). Smíšené kryoglobulinemie (typ II a III) jsou spojovány s onemocněními stimulujícími imunitní systém (onemocnění autoimunitní, infekce a chronické záněty), častá je zejména asociace s chronickou hepatitidou C a charakteristický je zvýšený RF. Klinický význam kryoglobulinemie je dán intravaskulární precipitací imunoglobulinů, což může způsobit mechanickou obstrukci malých cév. Výsledkem je pak Raynaudův syndrom a imunokomplexová vaskulitida [6,9,11–13]. Někdy se může u infekce HCV rozvinout i vaskulitida podobná periarteritis nodosa bez současné kryoglobulinemie [14].

Periferní neuropatie bývá přítomna asi u 10 % pacientů s hepatitidou C [8–10]. Obvykle má charakter převážně senzitivní axonální nebo multifokální (mono­neuropatie multiplex) polyneuropatie v důsledku vaskulitidy. Vzácněji se může vyskytnout i obraz chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie (CIDP) a byla popsána i těžká forma s respirační insuficiencí, která příznivě reagovala na cyklofosfamid [15]. Pro diagnózu infekce HCV nestačí pozitivní protilátky anti-HCV, ale musí být potvrzena přítomnost HCV RNA metodou PCR.

Základem terapie HCV je interferon-α a ribavirin, které vedou i ke zlepšení vaskulitických projevů. Někdy však po této léčbě nedochází ke zlepšení neuropatie a ta může nadále progredovat nebo se i zcela nově manifestovat [14,16–18].

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti transmembránovému anti­genu CD 20, který se nachází na B lymfocytech a byl úspěšně použit při léčbě některých autoimunitních neuropatií [19]. Jeho použití se doporučuje i u terapie neuropatií u hepatitidy C, kde při léčbě interferony nedojde ke zlepšení neuro­patie nebo dojde k relapsu [6].

U naší nemocné není možné přesně určit dobu primoinfekce HCV, ale lze usuzovat, že kožní změny na DK byly již projevem vaskulitidy (ale nikoli Henochovy-Schönleinovy). Jednoznačné podezření na vaskulitidu vzniklo až při rozvoji multifokální axonální polyneuropatie. U těchto nemocných, ale i jiných formách polyneuropatie s nejasnou příčinou, je vhodné vyšetřit panel protilátek, zejména anti-HCV a kryoglobuliny. Pokud při standardní léčbě interferony a ribavirinem nedojde ke zlepšení, je další terapeutickou možností rituximab.

prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc., FCMA
Neurologická klinika
LF UK a FN Plzeň
Alej Svobody 80
323 00 Plzeň
e-mail: ambler@fnplzen.cz

Přijato k recenzi: 20. 5. 2010
Přijato do tisku: 11. 6. 2010

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MŠM 0021620816