Neurodegenerácia asociovaná s pantotenátkinázou – kazuistika

Overview

Neurodegenerácia asociovaná s pantotenátkinázou (PKAN) je zriedkavé autozomálne-recesívne hereditárne ochorenie charakterizované akumuláciou železa v mozgu. PKAN je feno­typovo klinicky rozmanité ochorenie, ktoré sa prejavuje v detskom veku aj v dospelosti. Typicky sa manifestuje poruchami reči a kombináciou motorických príznakov, ako dystónia a parkinsonizmus, postihnutie kortikospinálneho traktu, či retinopatia. Ochorenie býva tiež späté s neurobehaviorálnymi poruchami. Prezentujeme prípad 25-ročného muža s postupne progredujúcim trasom a neobratnosťou ľavej hornej končatiny, ktorých vzniku predchádzala porucha reči a úzkostné stavy. Klinicky boli u pacienta prítomné známky postihnutia extra­pyramídového systému a kortikospinálneho traktu. MR mozgu zobrazilo v T2 vážení ložiskové zmeny v globus pallidus typické pre PKAN (eye of the tiger sign). Molekulárno-geneticky sme u pacienta potvrdili mutáciu v géne pre pantotenátkinázu 2 (PANK2) v homozygotnom stave. Podrobné klinické vyšetrenie v spojení s neurozobrazovacími metódami pri neurodegeneratívnych syndrómoch asociovaných s hromadením železa vedie k správne zvolenej genetickej analýze.

Klíčová slova:
neurodegenerácia – pantotenátkináza – akumulácia železa v mozgu

Úvod

Neurodegenerácia asociovaná s pantotenátkinázou (PKAN), predtým známa pod názvom Hallervorden-Spatzov syndróm, je raritne sa vyskytujúce autozomálne recesívne ochorenie, pri ktorom dochádza k hromadeniu železa v neurónoch globus pallidus a substancia nigra. Od pôvodného názvu sa upustilo po tom, ako vyšli na svetlo neetické praktiky lekárov Hallervordena a Spatza počas 2. svetovej vojny. Išlo o výskum mozgového tkaniva u mentálne chorých pacientov (celkový počet obetí bol takmer 700). PKAN patrí do skupiny progresívnych neurodegeneratívnych extrapyramídových ochorení charakterizovaných akumuláciou železa v mozgu (NBIAs, neurodegeneration with brain iron accumulation) [1,2].

Táto práca je klinickým prehľadom problematiky PKAN. Jej súčasťou je aj kazuistika pacienta s týmto ochorením, ktorý je podľa našich vedomostí vôbec prvým prípadom popísaným v Slovenskej republike.

Etiopatogenéza

PKAN je ochorenie spôsobené mutáciou v géne pre pantotenátkinázu 2 (PANK2), čo je kľúčový enzým v biosyntéze koenzýmu A (KoA), ktorý je nevyhnutný najmä v energetickom a lipidovom metabolizme. V dôsledku deficitu KoA dochádza k produkcii voľných kyslíkových radikálov a deštrukcii membránových fosfolipidov v bunkách sietnice a bazálnych ganglií, ktoré sú na oxidatívny stres zvlášť citlivé [3]. Nie je jasné, akým mechanizmom tieto poruchy v lipidovom metabolizme zapríčiňujú nadmerné ukladanie železa. Podľa jednej z hypotéz príčinou je deficit produktu PANK – fosfopantotenátu, ktorý sa za normálnych okolností spolu s cysteínom podieľa na vzniku KoA. Pri PKAN sa cysteín hromadí a efektívne viaže železo, v prítomnosti ktorého podlieha prudkej autooxidácii s tvorbou voľných kyslíkových radikálov. Podľa tejto hypotézy sú „NBIAs“ ochorenia primárne spôsobené poruchou v metabolizme tukov a k akumulácii železa dochádza len sekundárne [3,4].

Epidemiológia

V súčasnosti neexistujú spoľahlivé informácie o skutočnej prevalencii PKAN. Odhaduje sa, že v populácii jeden milión obyvateľov sa vyskytujú jeden až tri prípady tohto zriedkavého ochorenia. Treba však zdôrazniť, že veľké množstvo pa­cientov nie je správne diagnostikovaných. Rozdiely medzi jednotlivými etnickými skupinami či pohlaviami zatiaľ zistené neboli [5].

Klinický obraz

Klinický fenotyp PKAN sa podľa veku začiatku, prevažujúcich symptómov a rýchlosti progresie ochorenia delí do dvoch hlavných foriem. Klasická forma PKAN je vcelku homogénna, typická skorým začiat­kom a rýchlou progresiou symptómov. U detí dominujú poruchy chôdze, ktoré sa zvyčajne objavujú už pred šiestym rokom života. Definitívne strácajú schopnosť chôdze zhruba do 10–15 rokov od začiatku ochorenia. Klinicky prevažuje postihnutie extrapyramídového systému v zmysle dystónie, dyzartie a rigidity [5]. Z dystonických prejavov dominuje najmä retrocollis, oromandibulo-faciálna dystónia a chorea [6]. Lézie v globus pallidus a substancia nigra pars reticularis môžu vyvolať psychiatrické symptómy, zmeny nálad, poruchu intelektu či stereotypie [7,8]. U detí býva nezriedka pred správnym rozpoznaním PKAN diagnostikovaný „syndróm ADHD“ – porucha pozornosti spojená s hyperaktivitou [2]. V dôsledku poškodenia kortikospinálneho traktu býva u postihnutých prítomný syndróm centrálnej obrny. U dvoch tretín detí sa vyskytuje pigmentárna retinopatia. Atypická forma je heterogénnejšia, s miernejším priebehom motorických prejavov a neskorším začiatkom, v prvých troch dekádach života. Prvé príznaky, zväčša neuro­behaviorálne, sa objavujú zhruba medzi 13.–14. rokom života [3]. Najčastejšie sa jedná o depresiu, emocionálnu labilitu, či zmeny osobnosti sprevádzané kognitívnym deficitom [9]. Medzi skoré symptómy tejto formy patria aj poruchy reči typu palilálie a dysartrie. Poruchy chôdze vedú k jej postupnej strate v priebehu ­15 až 40 rokov od začiatku ochorenia [3].

Pri oboch formách PKAN sa vyskytujú periódy zhoršenia v trvaní 1–2 mesiacov, ktoré nie sú vyvolané interkurentným ochorením či malnutríciou. Striedajú sa s dlhšími obdobiami stabilizácie klinického stavu [5].

Diagnostika

Významné postavenie v diagnostike PKAN má vyšetrenie pomocou MR, ktoré dokáže najmä v T2 vážení zobraziť depozity železa v globus pallidus a substancia nigra pars reticulata s typickým obrazom príznaku „tigrieho oka“ (eye of the tiger sign) (obr. 1) [5]. Ide o hyperintenzitné lézie v T2 vážení, lokalizované centrálne v globus pallidus, obklopené hypointenzitným regiónom. Oblasť hyperintenzity predstavuje primárne poškodenie tkaniva vyúsťujúce do nekrózy a edému, kým hypointenzitný región reprezentuje akumulované železo. Pri presymptomatických pacientoch dominujú hyperintenzitné lézie, s progresiou ochorenia sa do popredia dostávajú hypointenzitne lézi [2]. Molekulárno-genetickými metódami možno pri PKAN potvrdiť mutáciu v géne pre PANK 2 na chromozóme 20p13–12.3 [10]. Takmer všetci pacienti s klasickou formou PKAN majú túto mutáciu, zatiaľ čo pri atypickej forme bola potvrdená len v 1/3 prípadov [3]. Pred dostupnosťou MR sa definitívna diagnóza NBIA potvrdila až autopsiou. Patologicko-anatomickým substrátom pri PKAN sú hrdzavo-hnedé pigmentácie v globus pallidus a retikulárnej časti substancia nigra. Ich hlavným komponentom je železo, ktoré sa v týchto oblastiach vyskytuje až v trikrát vyššom množstve ako u zdravých pacientov, pričom jeho sérová koncentrácia je v norme. V pallidonigrálnom systéme, v bielej a šedej hmote mozgu sa vyskytujú sféroidné telieska, ktoré predstavujú edematózne axóny [11].

Pomocnou diagnostickou metódou pri PKAN je neurooftalmologické vyšetrenie a elektroretinografia. U takmer 70 % pacientov s klasickou formou PKAN bola potvrdená retinopatia, u atypickej formy je jej výskyt zriedkavý [12]. U 9 z 10 pa­cientov s PKAN sa zistila spomalená fotoreakcia s paralýzou dúhovky podobná Addieho pupilám [13].

Diferenciálna diagnostika

PKAN predstavuje 50–70 % prípadov „NBIAs“, v rámci ktorých sa odlišuje na základe klinických, rádiologických a geneticko-molekulárnych charakteristík (tab. 1) [5]. Príznak tigrieho oka bol popísaný aj pri iných extrapyramídových syndrómoch ako kortiko-bazálna degenerácia, Parkinsonova choroba so skorým začiatkom a progresívna supranukleárna obrna [14]. Na základe prítomnosti takéhoto MR nálezu možno s vysokou pravdepodobnosťou odlíšiť PKAN od ostatných subtypov „NBIAs“, čo umožňuje zvoliť správny klinický a geneticko-molekulárny diagnostický algoritmus (obr. 2) [15].

V súčasnej nomenklatúre PKAN predstavuje hlavnú formu NBIAs. Nazýva sa tiež NBIA typ 1. Typom 2 je infantilná neuroaxonálna dystrofia, spôsobená mutáciou v PLA2G6 géne (22. chromozóm), ktorá sa prejavuje podobnými klinickými príznakmi ako klasický PKAN. Z ďaľších NBIAs prichádzajú do úvahy neuroferitinopatia a aceruloplazminémia, ktoré sú v praxi často zle diagnostikované pre svoju klinickú podobnosť s atypickým PKAN. Zo skupiny neurodegeneratívnych ochorení postihujúcich bazálne gangliá treba diferenciálne-diagnosticky uvažovať najmä o Parkinsonovej chorobe so skorým začiatkom, či progresívnej supranukleárnej obrne. Nemenej dôležité je myslieť i na primárne psychiatrické ochorenie, ktoré môže maskovať PKAN. Samostatnú diferenciálne-diagnostickú jednotku tvoria aj tzv. neuroakantocytózové syndrómy, z ktorých časť je asociovaná s lipidovou malabsorbciou a progresívnou spinocerebellárnou degeneráciou. Táto problematika bola prehľadne spracovaná v jednom z nedávnych čísel tohto periodika Klempířom et al [16]. Patrí sem napr. HARPov syndróm (hypobetaliproteinémia, akantocytóza, retinopatia a pallidálna degenerácia), ktorý je však podľa posledných výskumov tiež spôsobený mutáciou v géne pre PANK2, a javí sa tak byť súčasťou fenotypového spektra PKAN. Pri druhej podskupine neurakantocytóz dochádza vplyvom postihnutia CNS, najmä bazálnych ganglií, k vývoju choreatického syndrómu (napr. HDL2 – Huntington disease-like 2) [2,4,17].

Terapia

Kauzálna terapia PKAN dodnes neexistuje. Farmakologická a chirurgická liečba pri PKAN má len paliatívny význam a prináša väčšinou len krátkodobé zlepšenie klinických príznakov. Napriek tomu sa vďaka úzkej spolupráci lekárov s rodinami pacientov darí pravidelnou modifikáciou liečby udržiavať vysokú kvalitu života postihnutých. Baklofen (perorálne, resp. intratékálne podávanie) a anticholinergiká zostávajú najefektívnejšími liekmi na zmiernenie dystónie a spasticity. Aplikácia botulotoxínu do tvárového a orobukolinguálneho svalstva dokáže často zlepšiť reč a stravovanie pacientov [2]. L-DOPA môže čiastočne zmierniť tremor, rigiditu aj bradykinézu pacientov s parkinsonizmom, čo však nemusí byť pravidlom [18]. Na medikamentózne refraktérnu dystóniu sa v minulosti využívala pallidotómia a talamotómia, avšak s reziduálnymi ireverzibilnými vedľajšími účinkami a návratom dystónie zhruba do jedného roka [19]. V jednom prípade sa pacientovi so život ohrozujúcim status dystonicus podarilo výrazne zlepšiť a v štvorročnom sledovaní aj stabilizovať klinický stav pomocou bilaterálnej pallidotómie [20]. Ďalšou z možností ako zmierniť extrémnu dystóniu či spasticitu je hĺbková mozgová stimulácia (DBS) [2]. Podľa poslednej medzinárodnej štúdie zmiernila bilaterálna DBS globus pallidus internus u 23 pacientov s NBIAs markantne stupeň dystónie v krátkodobom (2–6 mesiacov), ako aj dlhodobom sledovaní (9–15 me­siacov). Zároveň bolo možné u týchto pacientov pooperačne v dlhodobom sledovaní zredukovať farmakoterapiu o 50 % [21]. V tomto súbore sú zaradení aj dvaja súrodenci s PKAN z Českej republiky.

Nádejou blízkej budúcnosti sa stávajú cheláty železa, aktuálne prebieha v Talian­sku štúdia s deferipronom [2]. U pacientov s atypickým PKAN, ktorí majú zachovanú reziduálnu enzýmovú aktivitu PANK, sa v snahe „naštartovať ju“ zdá byť účinným podávanie nadmerných dávok pantotenátu (vitamín B5). Vysoké dávky vitamínu B5 nie sú toxické a u pa­cientov, ktorým boli podávané, sa preukázateľne zlepšila reč a posturálna stabilita. Otvorenou možnosťou, zatiaľ formálne nepreskúšanou, zostáva antioxidačná terapia (koenzým Q10, alfa-tokoferol, kyselina askorbová a pod.) [5].

Kazuistika

25-ročný muž bol odoslaný na hospitalizáciu na neurologickú kliniku pre postupne progredujúci tras a neobratnosť ľavej hornej končatiny a sťažené prehĺtanie s vývojom počas posledných troch rokov. Vzniku ťažkostí predchádzala porucha reči v zmysle zajakavosti a úzkostné stavy, ktoré sa objavili približne v 18. roku života.

Klinicky sme u pacienta objektivizovali tras viečok, hrubý posturálny tremor s poruchou diadochokinézy na ľavej hornej končatine, ľahkú rigiditu s akcentáciou na pravostranných končatinách, pri chôdzi prítomné občasné zakopávanie ľavou dolnou končatinou, so zníženou synkinézou vpravo. Zistili sme tiež známky postihnutia kortikospinálneho traktu v zmysle ľahkej centrálnej kvadru­parézy. Fotoreakcia, priama aj ne­priama, bola u pacienta bilaterálne spomalená. Dystóniu ako jeden z častých a typických príznakov PKAN sme u pacienta nezaznamenali. MR mozgu zobrazilo ložiskové zmeny v globus pallidus typické pre PKAN, tzv. eye of the tiger sign (obr. 1). Logopéd diagnostikoval narušenú komunikačnú schopnosť v zmysle prolongácie a repetície slabík. Psychológ u pacienta objektivizoval organické poškodenie CNS s deterioráciou a zhoršením funkcie pozornosti, so zvýšenou intrapsychickou tenziou a anxietou. U pacienta sme potvrdili mutáciu v géne pre pantotenátkinázu (PANK2). Počas hospitalizácie sme začali anti­cholinergnú terapiu (biperiden 4 mg) s dobrým efektom v zmysle zmiernenia trasu ľavej hornej končatiny. Do liečby sme nasadili anxiolytikum a komplexnú vitaminoterapiu (vitamíny skupiny B, koenzým Q10). Pacient zostal v našom sledovaní a jeho rodinným príslušníkom sme doporučili genetickú konzultáciu.

Záver

Podrobné klinické vyšetrenie v spojení s MR vedie pri „NBIAs“ k správne zvolenej genetickej analýze a následnej korektnej diagnóze. Je to nesmierne dôležité vzhľadom na fakt, že množstvo pacientov zostáva nediagnostikovaných, resp. pacientovi je určená chybná diagnóza a neadekvátna a často zaťažujúca terapia. Pritom správne zvolená symptomatická liečba je benefitom pre pacienta i jeho naj­bližšie okolie.

doc. MUDr. Peter Valkovič, PhD.
II. Neurologická klinika LF UK a UN Bratislava
Nemocnica akad. L. Dérera
Limbová 5
833 05 Bratislava
e-mail: peter.valkovic@gmail.com

Přijato k recenzi: 20. 5. 2010
Přijato do tisku: 10. 1. 2011