Současná diagnostika a léčba oligodendrogliomů

Overview

Oligodendrogli ální tumory představují 15– 25 % všech gli omů mozku. Od ostatních gli omů se odlišují lepší prognózo u. Jelikož dosud nebyl objeven spolehlivý imunohistochemický marker, který by identifikoval nádorové oligodendrocyty, histologický nález bývá často chybně interpretován a di agnóza oligodendrogli omu je v klinické praxi méně častá. Značnému procentu nemocných se proto nedostane adekvátní onkologické léčby. Důležito u roli v histologické di agnostice a stanovení prognózy onemocnění hraje v poslední době cytogenetické vyšetření. Vedle operace a radi oterapi e má v léčbě oligodendrogli omů zásadní postavení chemoterapi e. Tumory příznivě re agují na trojkombinaci PCV (prokarbazin‑lomustin‑vincristin) nebo temozolomid. Důležitým prognostickým faktorem je přítomnost kombinované chromozomální delece 1p/ 19q, která signalizuje příznivější prognózu. Autoři prezentují so ubor nemocných s oligodendrogli álním tumorem, u kterých bylo provedeno cytogenetické vyšetření. Zatímco zkvalitnění di agnostiky oligodendrogli omů vedlo k jejich častějšímu záchytu, onkologický přístup k jejich terapii dosud zůstává v ně­kte­rých případech až rigidně neměnný. So učasný management mozkových nádorů vyžaduje stále více multidisciplinární přístup.

Klíčová slova:
oligodendrogliom – operace – radioterapie – chemoterapie – prokarbazin-lomustin-vincristin – temozolomid – 1p/19q

Úvod

Oligodendrogli omy (OD) představují 15– 25 % všech intrakrani álních gli álních nádorů [1– 4]. Jelikož dosud nebyl objeven specifický imunohistochemický marker, který by identifikoval nádorové oligodendrocyty, histopatologická di agnostika oligodendrogli omů je nespolehlivá a histologické nálezy jso u ve velkém procentu chybně interpretovány [5,6]. Zjednodušení klasifikace OD do dvo u prognosticky odlišných stupňů (oligodendrogli om: WHO gr. II a anaplastický oligodendrogli om: WHO gr. III) částečně zredukovalo zmatek, který panoval v prognóze a citlivosti k jednotlivým léčebným modalitám [7]. V so učasné době by tradiční histopatologické techniky mělo doplňovat molekulárně genetické vyšetření [1]. Přítomnost kombinované chromozomální delece 1p/ 19q potvrzuje di agnózu histologicky čistého oligodendrogli omu. Je spojena s lepší odezvo u na radi oterapii a chemoterapii a v důsledku znamená pro nemocného i lepší prognózu [1,2,5,9– 11].

Donedávna byly všechny typy gli omů léčeny identicky: chirurgická resekce tumoru následovaná radi oterapi í. Chemoterapi e hrála jen podružno u roli, buď jako adjuvantní léčba, nebo v ně­kte­rých případech při vzniku recidivy onemocnění [8]. Zatímco chirurgická resekce se blíží svým technickým a terape utickým limitům a radi oterapi e jich již pravděpodobně dosáhla, v chemoterapii mozkových gli omů existují stále rezervy. Ve vyspělých západních zemích se od doby zjištění chemosenzitivity OD stala chemoterapi e standardní léčebno u modalito u. Naproti tomu u nás zatím není na všech pracovištích užití chemoterapi e běžno u so učástí léčebného algoritmu OD. Často dosud přetrvává zastaralý léčebný model pa ušálně užívaný pro všechny gli ové tumory: časná po operační radi oterapi e. Cytogenetická typizace intrakrani álních gli omů a její využití v di agnostice a terapii je u nás zatím v počátcích, takže značné procento nemocných s OD není adekvátně onkologicky léčeno.

Na vlastním so uboru dokumentujeme so učasný ne uspokojivý přístup k terapii oligodendrogli omů. Na jedné straně přineslo cytogenetické vyšetření zkvalitnění di agnostiky a vzestup počtu di agnostikovaných oligodendrogli omů. Na druhé straně přetrvává v ně­kte­rých případech rigidní onkologický přístup k terapii.

Di agnostika

Histologická di agnóza oligodendrogli omu hraje důležito u roli v klinické ne uro onkologii, protože odpověď OD na onkologicko u léčbu je vyšší než u ostatních infiltrujících gli omů (obr. 1). I po uhá přítomnost oligodendrogli ální složky u gli álního nádoru znamená pro nemocného delší interval bez progrese onemocnění (Progressi on- Free Interval) i delší celkové přežití (Overall Survival) [1]. Obtížnost histopatologické di agnózy OD je způsobena nepřítomností specifického imunohistochemického markeru, který by spolehlivě identifikoval nádorové oligoden­drocyty [5,6,12]. Di agnostická kritéri a se mezi jednotlivými pracovišti liší. Liberální přístup k di agnóze OD je zodpovědný za méně než 50% míru shody mezi jednotlivými patologickými pracovišti a vede k rozšíření promiskuitní di agnózy smíšeného gli omu [5,8]. Obtížná je diferenci ální di agnostika zejména proti astrocytomu, centrálnímu ne urocytomu a dysembryoplastickému ne uroepiteli álnímu tumoru (DNET) [5,12]. Dokud nebude identifikován protein využitelný při imunohistochemickém vyšetření, di agnostická kritéri a by měla být zpřísněna.

Tradiční histopatologické techniky významně doplňuje v posledních letech molekulárně cytogenetické vyšetření (obr. 2, 3). S di agnózo u oligo­den­drogli omu koreluje zejména chromozomální delece 1p/ 19q, jejíž zjištění znamená pro nemocného lepší prognózu [1,2,5,8,9,10,13]. Další molekulární alterace (např. mutace genu CDKN2C, TP53, delece chromozomu 17p, 9p, 10q, 16p, mutace PTEN) již nejso u pro OD tak typické [1]. Jeon et al ve své klinicko‑patologické studii uvádějí, že absence kombinované delece 1p/ 19q, přítomnost aberantní exprese p53 a delece p16 jso u špatnými prognostickými markery [14]. U nezanedbatelného procenta histologicky di agnostikovaných OD, dle různých studi í se jedná o 14– 33 %, kombinovaná delece 1p/ 19q chybí [5,9,10,12,13]. Na druhé straně existují i jiné tumory s delecí pozitivní [5,9, 10,12,13]. Je uken et al prokázali, že OD di agnostikované při přísných kritéri ích mají pozitivní kombinovano u deleci častěji než tumory při kritéri ích laxních [15]. Cytogenetické vyšetření může upřesnit di agnózu oligodendrogli omu v případech, kdy je tradiční histopatologická di agnóza nejistá. Zkvalitnění histologické di agnózy vedlo k nárůstu incidence OD z původních 4– 7 % na dnes uváděných 15– 25 % všech mozkových gli omů [4]. Molekulárně genetická typizace však může paradoxně vést i ke snížení počtu již tak poddi agnostikované di agnózy [5].

Nezanedbatelno u roli v di agnostice OD však mají bezesporu i radi ologické vyšetřovací metody. Magnetická rezonance (MRI) a pozitronová emisní tomografi e (PET) pomáhají určit zejména grade tumoru [12].

Terapi e

So učasná terapi e oligodendrogli omů zahrnuje operaci, radi oterapii a chemoterapii, která by měla hrát nezastupitelno u roli. Přes ne ustálý výzkum a zdokonalování všech tří léčebných metod došlo v posledních desetiletích jen k nepatrnému prodlo užení přežívání nemocných s gli álními tumory.

1. Operace

Chirurgické odstranění nádoru je stále primární léčebno u metodo u. Radikální resekce je doporučována ve všech případech, kdy to lokalizace tumoru umožňuje. Radi ologicky radikální odstranění tumoru patří mezi faktory podílející se na lepší prognóze nemocného [16]. Vedle v so učasnosti již samozřejmého mikrochirurgického přístupu se v ne urochirurgii využívá řada dalších moderních operačních postupů a zobrazovacích metod. Na našem pracovišti máme již řadu let k dispozici ne uronavigaci. Při operování v elokventních oblastech využíváme peroperační elektrofyzi ologický monitoring, event. operujeme nemocné při vědomí (Awake Surgery). Řadu možností nám přináší moderní MRI přístroj a jeho programové vybavení (funkční MRI, traktografi e) a hybridní PET/ CT přístroj. Díky všem výše uvedeným operačním postupům a ne urodi agnostickým metodám je operace bezpečnější a z radi ologického pohledu může být radikální. Dosažení bi ologické radikality u gli álního tumoru je stále nere álné.

2. Radi oterapi e

Radi oterapi e (RT) je standardní léčebná metoda u anaplastických oligodendro­gli omů [8– 10,12]. U nemocných s OD a pozitivní delecí 1p/ 19q RT prodlo uží interval bez progrese onemocnění (Progressi on- Free Interval) významně více než u tumorů s delecí negativní [1,8,9].

U nízkostupňových OD je doporučovano u vari anto u, názory na optimální dávku a načasování jso u však kontroverzní [2]. Bezprostřední po operační radi oterapi e ani vyšší dávka nevedly k delšímu přežití [17– 19]. Jediným ziskem časné RT bylo malé, ale signifikantní prodlo užení intervalu bez progrese, vyko upené však rizikem pozdní ne urotoxicity [19,20]. Zejména ne urochirurgická pracoviště doporučují proto po radi ologicky radikální operaci observaci asymptomatických nemocných až do doby vzniku nové klinické symptomatiky nebo nálezu na MRI vyšetření.

Rozhodnutí, zda jako primární léčebno u vari antu zvolit radi oterapii nebo chemoterapii (CHT), závisí zejména na zhodnocení vedlejších účinků léčby. Obecně pro oligodendrogli ové tumory platí, že CHT je vhodnější u velkých tumorů, u kterých bývá nežádo ucím účinkem RT vznik pozdní le ukoencefalopati e [21]. Primární užití RT se považuje za výhodnější u malých tumorů, protože jde o rychlejší léčebno u vari antu bez systémových vedlejších efektů [1,8,9,21].

3. Chemoterapi e

V roce 1988 bylo spolehlivě zjištěno, že oligodendrogli om je typ nádoru, který je výrazně citlivější na chemoterapii než ostatní gli ální nádory [22]. Trojkombinace PCV (prokarbazin, lomustin –  CCNU, vincristin) se od té doby stala standardní primární onkologicko u léčebno u modalito u u anaplastických OD a oligo astrocytomů (obr. 4, 5) [8]. Kombinovaná chromozomální delece 1p/ 19q a histologická čistota oligodendrogli omu je spojena s vysoko u odpovědí na PCV trojkombinaci u anaplastických OD. OD s pozitivní 1p/ 19q delecí vykazují téměř 100% citlivost na rozdíl od oligodendrogli omů 1p/ 19q negativních, u kterých bylo citlivých po uhých 25 % [8– 10,12,23]. Přes toto zjištění by cytogenetická typizace neměla být důvodem k selekci paci entů pro chemoterapii [8,24].

V poslední době proběhly dvě velké studi e, Europe an Organisati on for Rese arch and Tre atment of Cancer (EORTC) v Evropě a Radi ati on Therapy Oncology Gro up (RTOG) v USA, které překvapivě shodně zjistily, že (neo)ad­juvantní PCV chemoterapi e u anaplastických OD prodlo užila interval bez progrese (Progressi on- Free Interval), ale neprodlo užila celkové přežití nemocných (Overall Survival) [9– 11]. Dalším výstupem studi í byl timing chemoterapi e. Interval celkového přežití není ovlivněn nasazením chemoterapi e časně nebo při recidivě onemocnění za předpokladu podání radi oterapi e. Z toho vyplývá, že při efektivní pomocné symptomatické léčbě interval celkového přežití není ohrožen nasazením CHT až při recidivě onemocnění. Doporučuje se do budo ucna hodnotit nemocné s pozitivní delecí 1p/ 19q separátně, neboť se jedná o bi ologicky velmi odlišno u skupinu [9]. PCV chemoterapi e se i přes vysoko u senzitivitu (75 %) ve světle výsledků posledních studi í nejeví jako optimální léčebné schéma (kumulativní myelotoxicita, předčasné ukončení léčby) [9].

Novější studi e se proto zaměřují na relativně nové alkylující chemoterape utikum: temozolomid (TMZ), který se zdá být perspektivně výhodnější alternativo u i přes poněkud nižší senzitivitu (55 %) [3,8,23,25]. Jeho výhodo u je lepší tolerance, resorpce gastro intestinální sliznicí –  možnost perorálního podání, dobrý průnik hematoencefalicko u bari éro u, sy­nergické působení s ozařováním a nesnižování účinnosti anti epileptik. Byla prokázána dobrá účinnost a výborná tolerance TMZ jako sekundární chemoterapi e (po proběhlé standardní radi ochemoterapii PCV) i jako so učást primární onkologické terapi e u recidivujících anaplastických oligodendrogli álních tumorů po proběhlé operaci a RT [3,23,25,26]. Pořadí léčby, zda je PCV po užito primárně a TMZ sekundárně u recidivy a naopak, není relevantní. Byla zjištěna signifikantní účinnost při sekundárním podání TMZ nebo PCV po předchozí primární terapii PCV, resp. TMZ [8,27]. Senzitivita obo u přípravků při sekundárním užití je však významně nižší něž při primární terapii pro pravděpodobný vznik zkřížené rezistence oligodendrogli omů na PCV a TMZ [27]. Je proto třeba hledat další, účinnější chemoterape utika v oblasti sekundární terapi e (recidivy) OD. Scopece et al uvádějí odpovídající účinnost a uspokojivo u bezpečnost dvojkombinace carboplatina a etoposid u recidivujících OD [28]. Velké studi e sledující účinnost TMZ v primární onkologické terapii a jeho porovnání s PCV v léčbě nově di agnostikovaných anaplastických OD probíhají. Tali ansky- Aronov et al na malém so uboru 20 nemocných uvádějí vysoko u účinnost TMZ, blížící se citlivosti na PCV, při primární léčbě nově zjištěných OD [29]. Korelaci mezi pozitivito u delece 1p a citlivostí na léčbu temozolomidem pozoroval na malém so uboru nemocných Tri ebels [27]. Ko uwenhoven prokázal jasno u korelaci kombinované delece 1p/ 19q a senzitivity na primární léčbu TMZ podobně jako u PCV. Při sekundární terapii TMZ ani PCV tento vztah zjištěn nebyl [30].

O po užití chemoterapi e při léčbě nízkostupňových OD existují po uze omezené údaje. Genetické abnormity nelze zatím aplikovat ve vztahu k prognóze onemocnění, lze je však využít v di agnostice [12,21,31]. Delece 1p/ 19q je sdružena s di agnózo u histologicky čistých OD [31]. Bi emond- ter Stege et al prokázali účinnost PCV schématu u nově di agnostikovaných rozsáhlých OD bez ohledu na pozitivitu delece 1p/ 19q [21]. Identický závěr učinili ve své studii Buckner et al [31]. Myelosuprese po terapii PCV byla významná [31]. Ho ang- Xu an et al prokázali značno u citlivost low grade oligodendrogli omů na léčbu TMZ a jako první po ukázali na signifikantní so uvislost delece 1p a citlivosti tumorů na temozolomid [2]. Chemoterapi e je většino u rezervována pro recidivu tumoru. Její primární užití je indikováno u rozsáhlých tumorů, kde nežádo ucím účinkem RT je vznik pozdní le ukoencefalopati e [2,21,31]. OD gr. II vzhledem ke své bi ologické povaze a neporušené hematoencefalické bari éře re agují na léčbu pomaleji, nutné je proto prolongované podávání CHT [2,31]. Nutnost delšího podávání je nevýhodná zejména při léčbě PCV, protože se rozvíjí kumulativní toxicita [20,31]. Interpretace vývoje MRI nálezu ve vztahu k účinnosti podané CHT musí být vzhledem k nepřítomnosti enhancementu u nízkostupňových OD velmi opatrná (obtížné je rozlišení gli ózy od aktivního tumoru) [21,31].

Vlastní so ubor a metodika

Od září 2005 do srpna 2006 jsme na našem oddělení hospitalizovali 12 paci entů s di agnózo u oligodendrogli álního nádoru (tab. 1). Jednalo se o šest mužů a šest žen průměrného věku 55 let. V 10 případech byl tumor klasifikován jako oligodendrogli om, dvakrát jako oligo astrocytom. WHO grade III byl zjištěn sedmkrát, WHO grade II pětkrát. Cytogenetické vyšetření bylo provedeno u všech nemocných. (Fluorescence In Situ Hybridizati on –  FISH, po užita směs sond (10 µl) LSI 1p36 / 1q25 nebo LSI 19q13/ 19p13 (Vysis, Downers Grove, IL, USA), hodnocení podle protokolu dle Korshunova et al (2005): za deletovaný je považován vzorek s absolutní či relativní ztráto u signálu 1p36 nebo 19q13 u více než 50 % jader (± 3 SD v negativní kontrole). Kombinovaná delece 1p/ 19q byla detekována třikrát, sedmkrát byla negativní. V jednom případě byla pozitivní delece 1p a jedno u nebyl materi ál vyšetřitelný kvůli přítomnosti artefaktu. Všechny nemocné jsme operovali. Radi ologicky radikální resekce byla provedena ve čtyřech případech, parci ální odstranění nádoru u sedmi nemocných, jedno u jsme provedli navigovano u punkční bi opsii. Časná po operační radi oterapi e proběhla u 11 nemocných. V pěti případech onkolog indikoval také chemoterapii. Třikrát byli nemocní léčeni trojkombinací prokarbazin, lomustin a vinkristin (PCV), dvakrát temozolomidem (TMZ). Radi oterapi e ani chemoterapi e nebyla indikována v závislosti na velikosti nádorového rezidu a, grade tumoru ani na jeho molekulární typizaci. Doba sledování (follow‑up) nemocných se pohybuje od 6 do 18 měsíců. Sedm nemocných má Karnofsky skóre (KPS) více nebo rovno 80, u dvo u nemocných je KPS 60, dva nemocní zemřeli. V jednom případě byla příčino u úmrtí krvácení do tumoru, ve druhém listeri ová meningoencefalitis.

Závěr

Přežívání nemocných s infiltrujícími maligními gli omy je přes intenzivní výzkum a kombinovano u léčbu stále velmi krátké. Existují však podskupiny gli omů s lepší prognózo u, kam bezpochyby patří oligodendrogli ální nádory citlivé na chemoterapii.

Naše zkušenost podporuje fakt, že kvalitní ne uropatolog znamená vyšší počet OD. Se zavedením molekulárněgenetického vyšetřování mozkových gli omů byla histopatologická di agnostika na našem pracovišti zkvalitněna, incidence oligodendrogli omů se významně zvýšila i přes přítomnost pozitivity delece 1p/ 19q u po uhé čtvrtiny vzorků.

OD jso u na jedné straně poddi agnostikovány, na druhé straně paradoxně nezanedbatelná část správně di agnostikovaných tumorů není chemoterapi í vůbec léčena. Z toho vyplývá politováníhodný fakt, že značnému procentu nemocných se nedostane adekvátní onkologické léčby. Důvodem nenasazení CHT je v ně­kte­rých případech pa ušalizující přístup onkologů k léčbě mozkových gli omů. Prokarbazin není v České republice registrován, podání PCV chemoterapi e je proto komplikované.

Každý nemocný s oligodendrogli álním nádorem (bez ohledu na WHO grade) by měl být, pokud nejso u obecné kontraindikace podání CHT, chemoterapi í léčen (primárně nebo sekundárně).

Léčba OD je komplexní proces vyžadující ko operaci všech participujících speci alizovaných odborníků. Samozřejmostí je ne urochirurgický tým zaměřený na ne uro onkologii se všemi zmíněnými operačními možnostmi, nezbytný je ne uro anestezi olog, ne uroradi olog s moderními ne uroradi ologickými zobrazovacími metodami, zkušený ne uropatolog, genetik, ko operující ne uro onkolog a uplatnění nalezne i ne urolog zaměřený na ne uro onkologii. Přítomnost všech zmíněných speci alistů na jednom pracovišti je u nás málo re álná. Řešením tohoto problému by mohla být centralizace vybraných di agnóz v oblasti di agnostiky nebo terapi e.

So učasný management mozkových tumorů je čím dál více multidisciplinární oblastí. Ne urochirurg by měl být obeznámen se všemi novými léčebnými poznatky a metodami tak, aby byl schopen nemocného adekvátně informovat a zůstal tudíž hlavním managerem a ko ordinátorem léčby nemocných s mozkovými nádory. Věříme, že čerstvě vytvořený ne uro onkologický registr přispěje ke standardizaci péče o nemocné s mozkovými gli omy.

MUDr. Jan Mraček

Neurochirurgické oddělení FN

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: mracek@fnplzen.cz

Přijato k recenzi: 11. 6. 2007

Přijato do tisku: 7. 8. 2007