Analýza dat v neurologii
LVII. Koncept atributivního rizika v analýze populačních studií – IV. Hodnocení populačního efektu preventivních programů

Minulý díl seriálu jsme věnovali odhadům tzv. preventabilní frakce (PF) a populační preventabilní frakce (PPF) jako parametrům hodnocení vlivu protektivních faktorů na výskyt nemocí nebo jiných nežádoucích jevů. Odhad hodnoty PPF lze považovat za kvantifikaci vlivu protektivního faktoru v dané populaci, přičemž tento vliv určuje jednak síla protektivního vztahu faktoru a dané nemoci – dána např. hodnotou relativního rizika (RR), která je u protektivního faktoru vždy menší než 1; jednak jeho reálný výskyt (prevalence) ve sledované populaci. PPF je možné jednoduše definovat jako podíl hypotetické celkové zátěže populace danou nemocí (podíl hypotetické celkové incidence), kterému bylo zabráněno v důsledku expozice protektivním faktorem.

Hodnocení vlivu protektivních faktorů lze ovšem zobecnit pro téměř jakékoli ochranné zásahy směřující k redukci rizika nemoci; stejné teoretické postupy a ukazatele můžeme aplikovat také u preventivních programů či obecně tzv. preventivních zdravotnických intervencí. Populační intervence typu skríningy, programy včasného záchytu onemocnění, nebo kampaně směřující k posílení zdravého životního stylu se dají při jistém stupni zobecnění hodnotit jako nástroje zvyšující prevalenci protektivních faktorů v cílové populaci. V konečném důsledku se tedy efekt takových intervencí projeví ve zvýšení hodnoty PPF. Statistické analýzy jsou v hodnocení kvality preventivních programů nezastupitelné, neboť umožňují optimalizovat řadu aspektů určujících konečný úspěch intervence. Zmiňme se v této souvislosti o následujících úkolech, které takovou optimalizaci nutně podmiňují:

Krok 1 – plánování cíle. Výběr správných protektivních faktorů s optimálním potenciálem ve vztahu k dané nemoci – založeno na hodnotách RR, poměru šancí (OR), PF – a s optimálním populačním potenciálem v dané populaci (založeno na odhadu PPF). Tyto výpočty umožní zacílit preventivní program na faktory, které mají znatelný protektivní potenciál, a tedy jsou dostatečně silně asociovány s cílovou nemocí a jsou také dostatečně prevalentní (četné).

Krok 2 – predikce dosažitelného efektu. Modelování dosažitelného efektu s ohledem na očekávaný výkon preventivního programu a dostupnost cílové populace. U diagnostických programů se zde zapojuje i hodnocení senzitivity a specificity vyšetření, u kampaní očekávaná vnímavost populace apod.

Krok 3 – popis výchozího, referenčního stavu. Zmapování výchozí situace před vlastní intervencí (referenční stav). Analýza dílčích kohort a identifikace slabých míst plánované intervence.

Krok 4 – hodnocení dosaženého dopadu. Monitoring výsledků intervence a exaktní hodnocení dosaženého efektu se zohledněním parametrů konkrétní populace.

Tyto kroky mají neoddiskutovatelný význam, neboť populační programy jsou často velmi nákladné a jejich nesprávné nastavení může ohrozit či zcela eliminovat plánovaný efekt. Jelikož tyto programy musíme vždy nastavovat s ohledem na reálnou situaci v dané populaci, nevystačíme pouze s teoretickými předpoklady a metrikami. Nesmíme zapomínat, že odhady kvantitativního vlivu rizikových faktorů (populační atributivní frakce; PAF) či protektivních faktorů (populační preventabilní frakce; PPF) jsou teoretické a skutečný efekt může být ovlivněn situací, kterou tyto výpočty nemohou zohlednit. V minulém díle jsme diskutovali o interpretaci hodnoty PAF = 75 %, která značí vliv silného rizikového faktoru, zřejmě i s vysokou prevalencí v dané populaci. Interpretace říká, že eliminací tohoto faktoru můžeme dosáhnout až 75% redukce incidence nemoci, kterou daný faktor způsobuje. Jde tedy o odhad dosažitelného maxima, který ale nezaručuje, že takový efekt v konkrétní praktické situaci skutečně nastane. A obdobně, hodnota PPF = 75 % znamená, že působení daného protektivního faktoru může zabránit vzniku až 75 % všech potenciálně možných onemocnění, opět s ohledem na konkrétní podmínky reálné situace.

Proto z výše uvedených důvodů do výpočtů probíraných v předchozích kapitolách tohoto seriálu nezbytně vstupují další faktory a k modelování efektu jsou vyvíjeny sofistikované postupy. V tomto díle se pokusíme čtenářům na relevantních příkladech některé zásadní aspekty této vědy přiblížit.

Výše uvedené kroky 1– 3 určující zacílení preventivních programů přiblížíme příkladem inspirovaným prací B. Kopjara z roku 2000, který velmi pěkně dokládá informační význam hodnocení PPF. Metodická práce se zaměřuje na odhady a význam PAF a PPF u úrazů hlavy ve vztahu k cyklistice, resp. k jízdě na kole bez helmy jako k rizikovému faktoru. Postup výpočtů vč. metodického výkladu a grafických nástrojů přinášíme v příkladu 1 a v níže uvedeném výkladu.

Na tomto snadno pochopitelném modelu náš příklad dokládá téměř učebnicový postup hodnocení populačního dopadu rizikového faktoru až po prediktivní hodnocení PPF dosažitelné informační kampaní. Příklad pracuje s odhadem populační atributivní frakce (PAF) provedeným na základě odhadu pravděpodobností a RR, tedy nikoli přímo z incidence sledovaných jevů. Odhad incidence je totiž velmi náročný na extenzivní datové sběry, a nejsou-li incidenční data věrohodně k dispozici, je alternativní výpočet velmi žádoucí (viz též díl 53 a 54 seriálu).

Odhad PAF na základě znalosti incidence (I):

PAF = [I_{všechny úrazy hlavy u cyklistů} –  I_{úrazy hlavy u cyklistů s helmou}] / [I_{všechny úrazy hlavy u cyklistů}]

Zde tedy nahrazujeme výpočtem pomocí odhadů podílu a RR (tzv. výpočet dle Levina):

PAF = [P_NH × (RR – 1)] / [P_NH × (RR – 1) + 1],

kde P_NH je odhad podílu (prevalence) cyklistů nepoužívajících helmu a RR je odhad relativního rizika zranění hlavy v důsledku nepoužívání helmy. V případě nízké incidence zranění hlavy lze hodnotu RR nahradit odhadem poměru šancí (OR), např. z retrospektivních studií případů a kontrol.

Příklad 1 s využitím výše popsaného vztahu ukazuje predikce hodnoty PAF pro různé populace lišící se hodnotou RR a P_NH. Je patrné, že s rostoucí hodnotou RR (rostoucí riziko při jízdě bez helmy) a se snižující se prevalencí užívání helmy roste významně potenciální efekt možných preventivních opatření, tedy hodnot PAF (příklad 1, graf 1). V provedené simulaci různé hodnoty RR (příp. OR) představují různou rizikovost zranění hlavy při jízdě bez helmy, vždy vztaženou k referenční populaci používající helmu. Různé hodnoty RR tak mohou simulovat např. různé typy helem lišících se svou efektivností v prevenci úrazů, efektivnější helma používaná v referenční populaci nutně navýší hodnotu RR u populace, která ji nevyužívá.

Další simulace v příkladu 1 (graf 2) ukazují velmi cenný aspekt praktického modelování dopadu preventivních opatření. Nikdy totiž nevystačíme pouze s odhady hodnot PAF nebo PPF. Zůstaneme-li u úrazů hlavy, pak ty se samozřejmě v reálném životě stávají nejen cyklistům bez helmy. Existuje vždy určitá incidence úrazů i při používání helmy. Představme si ideální populaci, kde 100 % cyklistů helmu používá. Zde jsou nutně všechny úrazy hlavy zjištěné při používání helmy a dosažitelný efekt prevence zaměřené na nošení helmy by byl nutně nulový. To ostatně vyplývá i z výše uvedeného vztahu pro PAF, při P_NH = 0 je hodnota PAF = 0. Jak dokládá příklad 1, s rostoucí prevalencí užívání helmy nevyhnutelně narůstá podíl úrazů u cyklistů s helmou až ke zmíněnému extrému 100% nošení helmy při jízdě. A naopak, čím efektivnější daná helma je, tím vyšší je RR úrazu hlavy při jejím nenošení. Rostoucí hodnota RR tedy indikuje, že se podíl úrazů hlavy u cyklistů nosících helmu snižuje. Pravděpodobnost úrazu hlavy u cyklisty s helmou (P_UH) je dána vztahem:

P_UH = P_H / [ P_H + (1 – P_H) × RR],

kde P_H je odhad pravděpodobnosti, že cyklisté nosí helmu a RR je odhad relativního rizika zranění hlavy v důsledku nepoužívání helmy v relaci k populaci helmu používající.

Reálná situace tedy vyžaduje pracovat se třemi kategoriemi událostí (rizikových jevů), přičemž ne všechny lze započítat mezi preventabilní. V našem příkladu se zraněním hlavy u cyklistů jde o následující skupiny (v uvedených modelových vztazích: I značí incidenci příslušné skupiny; RR je odhad relativního rizika zranění hlavy v důsledku nepoužívání helmy; I_B je pozaďová incidence úrazů hlavy, tj. incidence v populaci, kde nikdo nenosí helmu; P_H je podíl uživatelů helmy mezi cyklisty; P_NH je podíl cyklistů nepoužívajících helmu):

• Zranění (Z) u cyklistů nosících helmu (H) – nepreventabilní (NP)

• I_ZHNP = I_B × P_H × RR^–1
• I_ZHNP: hodnota narůstá s rostoucí pozaďovou incidencí v dané populaci a s podílem cyklistů užívajících helmu; rostoucí hodnota RR (efektivnější ochrana helmou) naopak hodnotu I_ZHNP> snižuje.
• Zranění (Z) u cyklistů bez helmy (NH) – preventabilní (P)

• I_ZNHP = I_B × P_NH × (1 – RR^–1)
• I_ZNHP: hodnota narůstá s rostoucí pozaďovou incidencí v dané populaci a s podílem cyklistů nepoužívajících helmu; rostoucí hodnota RR (efektivnější ochrana helmou) hodnotu I_ZNHP> zvyšuje – v extrémním případě, kdy by nepoužívání helmy nepředstavovalo žádné riziko (RR> = 1) je hodnota I_ZNHP = 0.
• Zranění (Z) u cyklistů bez helmy (NH) – nepreventabilní (NP)

• I_ZNHNP = I_B × P_NH × RR^–1
• I_ZNHNP: hodnota narůstá s rostoucí pozaďovou incidencí v dané populaci a s podílem cyklistů nepoužívajících helmu; rostoucí hodnota RR (efektivnější ochrana helmou) hodnotu I_ZNHNP snižuje.

Příklad 1 dokumentuje význam všech tří kategorií na simulačním grafu (graf 3). Je velmi důležité si uvědomit význam pozaďové incidence sledované události, tedy incidence, kdy dostupnost ochranného opatření či prevalence protektivního faktoru (zde ochranná helma) je rovna nule. Pokud tuto incidenci přesně neznáme, můžeme ji nahradit indexem 1 (v našem příkladu – graf 3: incidence = 1 při 0% užívání helmy). Při znalosti nebo simulaci ochranné efektivnosti helmy (hodnota RR) potom dosazením do výše uvedených vztahů můžeme modelovat dopad rostoucí prevalence používání helmy na relativní incidenci preventabilních úrazů hlavy. Z příkladu 1 (grafu 3) je patrná přímá úměra mezi touto incidencí a prevalencí preventivního opatření.

Doufejme, že jsme čtenáře relativně delším výkladem neodradili a že příklad s nošením helmy u cyklistů je instruktivní a bude snadné jej aplikovat na jakoukoli jinou experimentální nebo modelovou situaci. Všechny uvedené vztahy zůstanou stejné, za preventivní opatření lze dosadit jakýkoli preventivní program či rizikový faktor (zde nenošení helmy). Vždy je ale nutné respektovat zejména následující fakta, která nemusí být vždy zřejmá (viz příklad 1 – graf 3, 4):

• Při nulové prevalenci ochranného opatření není možné říci, že máme k dispozici 100 % rizikových událostí, kterým můžeme preventabilně zabránit. V reálném světě téměř vždy existuje určitá pozaďová incidence (pravděpodobnost) událostí, které zůstanou nepreventabilní. Tato incidence klesá s rostoucí hodnotou RR, tedy s rostoucí hodnotou RR při nepoužívání (nepřítomnosti) daného ochranného faktoru (roste protektivní síla faktoru).
• I pokud dosáhneme 100% prevalence (100% působení) ochranného opatření (protektivního faktoru), v praxi nemůžeme kalkulovat s tím, že sledovanou (rizikovou) událost zcela eliminujeme. I mezi osobami chráněnými daným opatřením zůstává určitá pravděpodobnost vzniku této události. Ta je závislá jednak na pozaďové incidenci rizikového jevu a dále klesá s rostoucí hodnotou RR, tedy s rostoucí protektivní silou daného faktoru.

Odhad PAF nebo PPF jsou užitečnými mírami dosažitelného efektu prevence, které ale ve svém výpočtu nezahrnují řadu v reálném světě běžně se vyskytujících vlivů a jevů. Zejména se zmiňme o následujících:

• pozaďová incidence rizikového jevu představující nepreventabilní složku i při aplikaci (expozici) ochranného faktoru;
• různá efektivnost zkoumaného protektivního faktoru v různých populačních podskupinách, projevující se různou hodnotou RR vůči sledované události;
• vzájemný překryv výskytu (koincidence) více rizikových či protektivních faktorů, či jejich vzájemná interakce (synergizmus, antagonizmus) znemožňující prosté sčítání dílčích odhadů PAF či PPF (viz díl 55 seriálu);
• působení dalších faktorů ovlivňujících (modulujících) vliv protektivních faktorů (confounding effects).

V konečném důsledku tak odhady PAF či PPF spíše nadhodnocují dosažitelný dopad preventivních intervencí, mimo jiné také v důsledku snížené spolehlivosti vstupních údajů. Tyto údaje vycházejí především z různých observačních studií a často pouze přibližně popisují situaci, která skutečně nastane v konkrétním populačním programu. Velmi kvalitní vstupy pro výpočet PAF (PPF) lze zajistit jen exaktně plánovanou intervenční studií, která je ale většinou v praxi nereálná. Proto je výše uvedený postup výpočtu pro praxi velmi užitečný. Umožňuje totiž simulovat celou škálu dosažitelného efektu, pracovat s různými hodnotami RR a také lokalizovat odhady do populací s různou pozaďovou incidencí rizikového jevu či nemoci.

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Institut biostatistiky a analýz

MU, Brno

email: dusek@iba.muni.cz