Vztah atrofie amygdaly a dalších vybraných mozkových struktur k emocionální agnozii u Alzheimerovy nemoci

Souhrn

Úvod:
Amygdala a další struktury limbického systému jsou odpovědné za analýzu signálů s emocionálním nábojem. Postižení limbického systému neurodegenerativním procesem může vést ke změně emocionálního vnímání nebo až k emoční agnozii. Předkládaná práce hodnotí vztah mezi in vivo naměřenými objemy amygdaly, hippocampu, předního cingulárního kortexu, pólu temporálního laloku a emocionální agnozií u pacientů s Alzheimerovou nemocí v porovnání s kontrolní populací.

Materiál a metodika:
26 pacientů s Alzheimerovou nemocí a 17 členů kontrolní skupiny absolvovalo vyšetření magnetickou rezonancí a neuropsychologické vyšetření včetně testu rozpoznávání emocí podle výrazu obličeje. Metodou MR volumetrie byly změřeny objemy amygdaly, hippocampu, předního cingulárního kortexu a pólu temporálního laloku.

Výsledky:
Všechny naměřené regionální objemy a výsledky neuropsychologických testů byly u pacientů s AN signifikantně horší oproti kontrolní skupině. Při srovnání regionálních objemů a výsledku testu rozeznávání emocí signifikantně korelovaly: objem levé amygdaly a schopnost rozpoznávat radost (r = 0,54, p < 0,01) a smutek (r = 0,49, p < 0,05), objem pravé amygdaly se schopností rozpoznávat strach (r = 0,34, p < 0,05) a smutek (r = 0,56, p < 0,01), objem obou hippocampů se schopností rozpoznávat hněv (r = 0,55 pravý a r = 0,58 levý, p < 0,01).

Závěr:
Zjištěný vztah mezi sníženým objemem amygdaly a sníženou schopností rozeznávat ně­kte­ré emoce u pacientů s AN podporuje hypotézu, že emocionální agnozie u AN je podmíněna atrofií amygdaly a dalších struktur limbického systému.

Klíčová slova:
Alzheimerova nemoc – emoční agnozie – amygdala – MR volumetrie

Úvod

Amygdala je klíčovou strukturou pro zpracovávání informací s emočním obsahem jak při samostatných stimulech, tak i v komplexních situacích [1,2]. Bylo zjištěno, že lidská amygdala je nezbytná pro správné vnímání sociálních vazeb a chování osob podle výrazu jejich tváře. Při analýze aktuálního emočního výrazu obličeje dochází ke konfrontaci s informacemi uloženými v paměti. Amygdala v tomto procesu zřejmě hraje úlohu prostředníka [3].

Pacienti s oboustrannou lézí amygdaly, např. při vzácné Urbach-Wietheho chorobě, mají při hodnocení emocí z výrazu obličeje chybný úsudek [4]. Snížená schopnost rozpoznávání emocí z výrazu tváře při poškození amygdaly se váže zejména na averzivní stimuly, jako je strach nebo hněv. Role amygdaly při zpracovávání emocionálních podnětů byla prokázána též pomocí funkčních zobrazovacích metod [5,6] a MR volumetrie [7].

Na analýze emocí participují i další limbické struktury, jako je přední cingulární kortex a pól temporálního laloku [8,9]. Vztah mezi poruchou emocionálního systému, včetně snížené schopnosti analýzy emocí, a atrofií limbického systému byl již dříve popsán. Hesslinger et al popisují signifikantní korelaci úbytku objemu hippocampu, amygdaly a pravého předního cingulárního kortexu u pacientů s hraniční poruchou osobnosti a poruchou emocionality [10]. Další důkaz o vztahu emocionální agnozie a atrofie limbického systému přinášejí ve své práci Rosen a Keanová, zkoumající skupinu pacientů s frontální variantou frontotemporální demence [11,12]. Olson et al shrnují dosavadní zkušenosti s výzkumem rozpoznávání a analýzy emocí v přehledu prací vztahujících se k pólu temporálního laloku [13]. Temporální lalok je paralimbická struktura, která má podobně jako amygdala [14] též četná spojení se senzorickými systémy. Spojuje tak komplexní senzorické vjemy s emocionální odpovědí, sociální a sémantickou pamětí [13].

Mediotemporální struktury včetně amygdaly a pólu temporálního laloku jsou postiženy již v časné fázi AN. Do klinického obrazu AN patří i narušení emocionálního vnímání a z něj plynoucí změny chování [15].

Při atroficko‑degenerativní demenci se redukuje objem mozkové tkáně, především šedé hmoty. Tyto objemové změny se dají kvantifikovat pomocí MR volumetrie in vivo [16]. Porovnáním in vivo měřených objemů s výsledky neuropsychologických testů lze získat informace o vztahu měřených mozkových struktur k jejich funkci [17].

Bylo zjištěno, že atrofie amygdaly koreluje s deficitem dlouhodobé emocionální paměti u pacientů s AN [18]. U pacientů s AN byla též nalezena snížená schopnost rozpoznávat význam emoce z výrazu tváře [19]. Emocionální agnozie může být příčinou ně­kte­rých dalších abnormalit v chování pacientů s AN, jako je např. obsesivní a kompulzivní porucha (OCD), emocionální oploštění, ztráta soucitu a empatie. Poškození emocionálního vnímání může způsobit změny v sociálním chování, které je rozpoznáváním emocí částečně podmíněno. Z hlediska patofyziologie vzniku OCD se uvažuje o frontálním laloku a hippocampo-amygdalárním komplexu. Například Szeszko et al nalezli signifikantní snížení objemů amygdaly, frontálního kortexu u pacientů trpících OCD [20].

Vztahu emocionální agnozie a atrofie limbických a paralimbických struktur u pacientů s AN nebyla doposud v písemnictví věnována příliš velká pozornost. Pokud je nám známo, existuje jen jediná práce zabývající se obdobnou symptomatologií, a to u pacientů s frontotemporální demencí [11]. Naším cílem bylo zjistit, zda existuje vztah mezi emoční agnozií a atrofií amygdaly, předního cingulárního kortexu, hippocampu a pólu temporálního laloku u pacientů s AN.

Soubor a metodika

Vyšetřované osoby

Do studie bylo zařazeno 23 pacientů (13 mužů, 10 žen; věk 67,3 ± 7,9), ambulantně navštěvujících Poradnu pro poruchy paměti při Neurologické klinice 2. LF UK a FN v Motole, kteří splnili kritéria pravděpodobné AN podle NINDCS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer‘s Disease and Related Disorders Association) [21] a podepsali informovaný souhlas schválený etickou komisí FN v Motole. Do studie byli zařazeni pouze pacienti, kteří dosáhli v Mini Mental-State Examination (MMSE) testu 15 a více bodů. Kontrolní skupina se skládala z rodinných příslušníků pacientů nebo příbuzných ošetřujícího personálu. U 17 členů kontrolní skupiny (10 mužů, 7 žen; věk 65,4 ± 5,4) nebyla anamnesticky zaznamenána neurologická či psychiatrická onemocnění. Tyto osoby neměly významné známky ischemie na MR a jejich skóre na Hachinského škále bylo méně než 4. Mezi vyšetřovanou a kontrolní skupinou nebyly nalezeny statisticky významné rozdíly věku, pohlaví, ani dosaženého vzdělání (Mann Whitney, chí-kvadrát test).

Pacienti a členové kontrolní skupiny nejprve podstoupili vyšetření neurologické a neuropsychologické a následně vyšetření MR mozku.

MR volumetrie

MR vyšetření mozku bylo prováděno standardní hlavovou cívkou s magnetickým polem 1.5 T (Intera Philips, Best, Nizozemí, 2004). Byla pořízena sekvence 175 kontinuálních koronárních milimetrových řezů (TR 25, TE 5, flip angle, FOV 256, image matrix 256 × 204). Oblasti měření (Region Of Interest, ROI) byly zakresleny ručně pomocí kurzoru myši (přední cingulární kortex, hippocampus, amygdala). Pól temporálního laloku byl zakreslen automaticky softwarem [22].

Zobrazení byla před měřením vždy vycentrována ve třech základních rovinách pro korekci odlišného postavení hlavy jednotlivých vyšetřovaných při pořízení MR snímku. Koronární a horizontální řezy byly orientované podle fissura longitudinalis cerebri, sagitální řezy podle spojnice commisura anterior a commisura posterior. Pro korekci individuálních rozdílů velikostí mozkových struktur byly jednotlivé výsledky měření vztaženy k intrakraniálnímu objemu (ICV). Referenční hodnota pro intrakraniální objem byla určena ručním obkreslením okraje dura mater na úrovni prvního rostrálního řezu commissura anterior [23]. Střední čas mezi datem MR vyšetření a datem klinického vyšetření byl 0,24 měsíce pro pacienty s AN a 4,3 měsíce pro kontrolní skupinu.

Anatomické hranice

Definování anatomického ohraničení jednotlivých struktur vycházelo z rozličných zdrojů zahrnujících histologické řezy autorů (JB, PP) a neuroanatomické atlasy. Celý proces měření již byl detailně popsán dříve [24,25].

Měření objemu amygdaly odpovídá konceptu klasické amygdaly zahrnující v sobě jádra a oblasti, které jsou k ní v běžné anatomické literatuře započítávány. Přední pól amygdaly je přibližně 7 mm kaudálně od frontotemporální junkce (limen insulae) [26]. Nejprve jsme opatřili značkami přední hranici amygdaly v sagitální a transverzální rovině. Tyto značky pak byly (softwarem) převedeny do roviny koronárního pohledu. Podobným postupem jsme amygdalu ohraničili vůči hippocampu na její ventrokaudální hranici. Jakmile byla definována přední hranice amygdaly a její kaudální odlišení, pokračovali jsme v obkreslování tvaru amygdaly na jednotlivých koronárních řezech rostrokaudálně. Během celého procesu zakreslování všech ROI byly pozice kurzoru kontrolovány na projekcích ve všech třech ortogonálních rovinách (obr. 1).

Do objemu hippocampu bylo zahrnuto Cornu Ammonis 1–3, subiculum a gyrus dentatus. Kaudální část hippocampu a fornix byly z měření vyloučeny.

Pól temporálního laloku byl jako jediná struktura měřen automaticky. Hranice mezi mozkovým parenchymem a likvorem byla generována softwarem Scanview na podkladě rozdílu intenzit signálu [22]. Kaudální hranicí pro měření byl první rostrální řez frontotemporální junkce.

Přední cingulární kortex byl definován pomocí horního a dolního cingulárního sulku. Za jeho kaudální hranici byl považován první rostrální řez, na kterém bylo možné definovat cavum septi pellucidi, přední hranici jsme určili ze sagitální projekce pomocí bodů, podobně jak bylo popsáno u amygdaly. Při měření bylo využito všech tří ortogonálních projekcí.

Variabilita měření

Všechna volumetrická vyšetření byla zpracována dvěma členy týmu (KB a AV), školenými ve volumetrické technice, a slepě ke klinickým datům. 10 subjektů bylo měřeno opakovaně pro stanovení spolehlivosti měření. Intraindividuální koeficienty spolehlivosti (průměr absolutní hodnoty rozdílu mezi dvěma měřeními dělený jejich průměrem) byly pro měření intrakraniálního objemu 0,99, pro nekorigovaný objem amygdaly 0,92, pro nekorigovaný objem hippocampu 0,94 a pro nekorigovaný objem předního cingulárního kortexu 0,81.

Neuropsychologické testy

Neuropsychologické vyšetření zahrnovalo Mini Mental-State Examination (MMSE) [27], deklarativní paměť byla testována modifikovanou verzí Grober-Buschkeova testu [28], k testování vizuální paměti byl použit Bentonův test [29].

Součástí baterie byl dále test identifikace známých a neznámých tváří a test identifikace emocí podle výrazu obličeje.

Bentonův vizuální retenční test, administrace A

Test sleduje vizuální percepci a paměť. Je koncipovaný jako předkládání jednodušších geometrických obrazců při definovaném časovém limitu 10 s. Následně je vyšetřovaný požádán o reprodukci obrazce na papír bez časového omezení. Hodnotí se forma, tvar a aranžmá výsledné kopie.

Modifikovaný test Grober-Buschke, test 16 slov

Při testu se používá sada 16 obrázků předmětů, zvířat apod. V iniciální fázi testu jsou vyšetřovanému předkládány obrázky v sériích po čtyřech a je vyzván, aby obrázky pojmenoval. Následně jsou obrázky zakryty a pacient je vyzván, aby pojmenování zopakoval.

Proces se opakuje v jednotlivých sériích, dokud vyšetřovaný není schopen najednou vyjmenovat všechna čtyři vyobrazení. Po absolvování všech čtyř sérií je vyšetřovaný vyzván, aby si vybavil, co vše na obrázcích viděl, nejprve bez nápovědy a následně s možnou nápovědou.

Identifikace známých a neznámých tváří

Vycházeli jsme z práce Keanové et al [12]. Pro naše účely vytvořený test jsme validizovali na skupině 20 zdravých dobrovolníků. 10 veřejnosti známých tváří (prezident republiky, předseda vlády, populární umělci) a 10 neznámých tváří bylo předkládáno ve fixním pseudorandomizovaném pořadí. Pacienti byli dotazováni, zda je jim osoba na obrázku známa či ne. Výsledné skóre testu bylo stanoveno podle počtu správných odpovědí. Maximum činilo 20 bodů.

Rozpoznání emocí podle výrazu obličeje

Pro sérii jsme použili 24 fotografií z Ek­man-Friesenova souboru [30] reprezentující šest základních emocí – ště­stí, překvapení, strach, smutek, znechucení a hněv.

Každá ze šesti emocí byla vyobrazena na čtyřech fotografiích. Vybraná série byla vyhodnocena na normální populaci jako nejreprezentativnější [31]. Fotografie byly prezentovány po jedné ve fixním pseudorandomizovaném pořadí. Účastník byl vyzván, aby přiřadil ke každému předkládanému obličeji jednu z uvedených šesti možností vyznačených pod každou fotografií.

Statistická analýza

Ke zjišťování rozdílů v neuropsychologických testech a rozdílů v regionálních mozkových objemech (korigovaných k ICV) bylo použito Mann‑Whitney U testu. Ke stanovení případného vztahu mezi regionálními mozkovými objemy a výsledky neuropsychologických testů, identifikačním testem a testem rozeznávání emocí byl použit Spearmanův koeficient.

Výsledky

Podle očekávání byly výsledky v MMSE u AN nižší než v kontrolní skupině; podobných výsledků bylo dosaženo i v testech deklarativní paměti (tab. 1).

Emocionální rozpoznávání bylo u AN postiženo specificky pro negativní emoce. V celkovém skóre testu rozpoznávání emocí byly signifikantní rozdíly mezi oběma skupinami: průměr kontrolní populace 19,6 z 24 (± 2,7) a 15,55 (± 3,9, p < 0,05) u pacientů s AN.

Regionální objemy mozku byly v kontrolní skupině signifikantně větší, s výjimkou pólu temporálního laloku a levého předního cingulárního kortexu (graf 1).

Nalezli jsme korelaci mezi objemem pólu levého temporálního laloku s výsledky testu identifikace známých a neznámých tváří (p < 0,05). Objemy pravého a levého hippocampu korelovaly s výsledky testů na deklarativní paměť. Nenašli jsme žádný významný vztah mezi výsledky testů deklarativní paměti a naměřenými amygdalárními objemy (tab. 2).

Korelační analýza testu rozpoznávání emocí prokázala několik signifikantních výsledků ve vztahu k ně­kte­rým ROI (tab. 3): změny objemu levé amygdaly korelovaly s rozeznáváním ště­stí (r = 0,54, p < 0,01), hněvu (r = 0,49, p < 0,05) a s celkovým skóre v testu rozeznávání emocí (r = 0,54, p < 0,01); změny objemu pravé amygdaly korelovaly se smutkem (r = 0,34, p < 0,05) a hněvem (r = 0,56, p < 0,01). Zjistili jsme též vztah mezi objemy obou hippocampů a rozpoznáváním hněvu (r = 0,55 pro pravý, 0,58 pro levý, p < 0,01).

Diskuze

Cílem této studie bylo prozkoumat možný vztah mezi emocionální agnozií a regionálními mozkovými objemy u pacientů s AN.

Ně­kte­ré volumometrické studie používají metodu Voxel Based Morphometry (VBM, morfometrie založená na voxelech). VBM metoda je automatická, a tudíž opakovaná měření nejsou zatížena intraindividuální chybou, avšak její výsledky nemusí být vždy s manuálním měřením srovnatelné. Její limity se objevují především při měření oblastí s vysokou anatomickou variabilitou. Manuální metoda volumometrie je tedy v případě anatomicky složitých struktur, jakými je amygdala nebo hippocampus, stále považována za zlatý standard měření [32].

Naším měřením nebyl zjištěn významný rozdíl v objemech pólu temporálního laloku a levého předního cingulárního kortexu mezi pacienty s AN a kontrolní skupinou. Důvodem může být vysoká anatomická variabilita cingulárního gyru [33], která výrazně snižuje spolehlivost volumetrického měření. Absence rozdílu v objemech pólu temporálního laloku mezi skupinou s AN a kontrolní skupinou může souviset s faktem, že jsme testovali pacienty v časné fázi AN, a neurodegenerativní změny tudíž ještě nepostihly neokortex temporálního laloku v takové intenzitě, aby změny objemu byly rozlišitelné na MR.

Korelace hippocampálních objemů a paměťových testů byly ve shodě s výsledky předcházejících volumetrických studií [23,34]. Nepřítomnost korelace mezi objemy amygdaly a testem Grober‑Buschke a Bentonovým může být způsobena méně vyjádřenou účastí amygdaly v procesech deklarativní paměti.

Výsledky testu identifikace tváří byly ve významné korelaci s atrofií pólu temporálního laloku, avšak vztah mezi atrofií pólu temporálního laloku a emoční agnozií jsme nenašli. Tento výsledek lze interpretovat tak, že pól temporálního laloku se může účastnit procesu identifikace tváří, ale není zahrnut do procesu rozpoznávání emocí z výrazu tváře. Ně­kte­ré funkční neurozobrazovací studie používající fMR a PET metodu porovnávaly aktivizaci temporálního laloku ve vztahu s vizuálním podnětem obličeje. Obličeje důvěrně známých lidí a rodinných příslušníků vyvolávaly vyšší aktivitu temporálního laloku než obličeje cizích lidí [35,36]. Olson et al uvádějí, že pól temporálního laloku hraje zásadní roli při asociaci specifických vzpomínek ve vztahu k obličejům. Dále se také spoluúčastní emocionálního zpracovávání jednotlivých senzorických vjemů, ale pouze pokud jsou dostatečně komplexní (hudba, humor, film atd.). Při rozpoznávání emocí z výrazu obličeje není zřejmě funkce temporálního pólu dominantní [13].

Stupeň emoční agnozie koreloval s atrofií ROI pouze v případě amygdaly a hippocampu. Našli jsme rozdíly v lateralitě atrofie amygdaly a sníženou schopností rozpoznávat ně­kte­ré emoce: ště­stí v případě levé, hněv v případě pravé amygdaly. Funkční vztah mezi levou amygdalou a rozpoznáváním ště­stí byl demonstrován již v minulosti [37,38]. Tato zjištění jsou stejná jako u autorů, kteří lokalizují pozitivní emoce do levé hemisféry [38]. Rozpoznání hněvu korelovalo s atrofií pravé i levé amygdaly a hippocampu. Je ale nutné poznamenat, že nebyla provedena korekce na počet měření v případě korelací.

Hippocampus a amygdala vytvářejí reciproční spojení a jejich interakce je nedílnou součástí procesů emoční paměti [39,40]. Nicméně deficit emoční paměti je u AN více vztažen k míře poškození amygdaly než hippocampu [7]. V práci Rosena et al byla snížená schopnost rozeznávání emocí z výrazu tváře sdružena s bilaterální atrofií amygdaly u nemocných s temporální variantou FTD [41]. Podmínka oboustranné atrofie amygdaly byla splněna i v našem souboru.

H. Burnhamová srovnávala skupinu 13 pacientů s AN s 13člennou kontrolní skupinou zdravých jedinců v rozpoznávání jednotlivých emocí (smutek, znechucení, strach, ště­stí, zloba a překvapení) ve dvou variantách testů. První test obsahoval přiřazování pojmenování emocí podle výrazu obličeje na fotografii, ve druhém testu bylo úkolem párovat fotografie tváří vyjadřující identickou emoci. Pacienti s AN dosáhli v obou variantách testu horších výsledků, avšak signifikantní rozdíl mezi kontrolní skupinou a pacienty s AN byl zjištěn pouze v úkolu párování fotografií obličejů se stejným emocionálním výrazem. Ačkoliv testovaný soubor byl malý a pacienti s AN neměli stejný stupeň demence, práce prokazuje specifickou emoční agnozii u diagnózy AN [42]. Důvod, proč i v prvním testu nebyl nalezen dostatečný statistický rozdíl mezi pacienty a kontrolní skupinou, by se dal vysvětlit i malým počtem vyšetření.

Podle ně­kte­rých studií je příčinou emoční agnozie u nemocných s AN spíše narušení celkových kognitivních schopností než selektivní porucha rozpoznávání emocí [43,44]. Z tohoto důvodu jsme zahrnuli do vyšetřovací baterie vedle testu rozeznávání emocí i test identifikace známých a neznámých tváří. Pacienti s AN dosáhli v testu rozeznávání emocí výrazně horších výsledků než v testu identifikace známých a neznámých tváří.

Ve studii Killgoreho a Yurgelun-Todda byla prokázána asociace mezi rozpoznáváním tváří vyjadřujících ště­stí a aktivací přední části gyrus cinguli a amygdaly a mezi rozpoznáváním hněvu s částečnou aktivací levého cingulárního gyru [45]. Naše měření oproti tomu nezjistila vztah mezi atrofií pravého, resp. levého předního cingulárního kortexu a výsledky v testech emoční paměti. Na tento výsledek je však třeba hledět obezřetně vzhledem k nízké spolehlivosti měření v případě cingulárního kortexu.

U povšechné atrofie mozku v rámci AN je hodnocení vztahu mezi atrofií amygdaly a emoční agnozií obtížné, avšak námi nalezený významný vztah mezi amygdalární atrofií a sníženou schopností rozeznávat ně­kte­ré emoce u pacientů s AN podporuje hypotézu, že vazba mezi atrofií amygdaly a deficitem v rozeznávání emocí u AN existuje.

MUDr. Jakub Hort, Ph.D.

Neurologická klinika

2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e‑mail: jakub.hort@seznam.cz

Přijato k recenzi: 13. 9. 2007

Přijato do tisku: 8. 9. 2008