Primární progresivní afázie

Overview

Primární progresivní afázie (PPA) vzniká v důsledku selektivní neurodegenerace především v oblastech jazykově dominantní mozkové hemisféry. Různá neurodegenerativní onemocnění mohou narušit procesy, jejichž správné fungování je zajištěno složitou jazykovou sítí v mozku lokalizovanou především v mozkové kůře, ale také v subkortikálních a hlouběji uložených oblastech mozku. Řečové/jazykové deficity jsou v iniciálním stadiu onemocnění prvním a dlouho i dominantním problémem, pro který mohou být pacienti s PPA výrazně limitováni v aktivitách každodenního života. V práci sumarizujeme charakteristiku tří variant PPA – nonfluentní/agra-matická, sémantická a logopenická varianta – primární apraxie řeči, které jsou popsány z pohledu lingvistických deficitů a současně vyskytujících se kognitivních poruch (neuropsychologický aspekt) a neuropsychiatrických, zejména behaviorálních problémů. Přinášíme klíčové informace, které mohou napomoci k rychlejší identifikaci uvedených symptomů v klinické praxi. Takto popsaný klinický obraz PPA je doplněn o údaje o fokální atrofii na MR a také sumarizací specifické neuropatologie PPA.

Klíčová slova:

primární progresivní afázie – nonfl uentní/ agramatická varianta – sémantická varianta – logopenická varianta – primární apraxie řeči – frontotemporální lobární degenerace – Alzheimerova nemoc

Motto

„Verbal communication, speaking and interpreting, is so vital to being human that many assume when one loses that ability one loses his mind. His mind is still churning, probably working overtime. It’s his brain that’s been bashed”. – Helen Harlan Wulf, Aphasia, my world alone

Úvod

Primární progresivní afázie (PPA) je klinickým syndromem s primárním postižením frontální a temporální kůry a výraznou levostrannou asymetrií v artofii mozkové tkáně.Většina publikovaných článků se týká praváků (nebo neupřesňuje lateralizaci řeči u sledovaných pacientů či kohort); kupodivu je velmi málo známo, zda a jak se PPA mohou projevovat u leváků.

Příznačná je zpočátku (po dobu nejméně 1–2 let trvající) izolovaná porucha řeči, bez viditelné odpovídající strukturální léze v obrazech CT nebo MR (tedy nenacházíme ischémii, krvácení, tumor apod.). Postupně se postižení rozšiřuje i na další oblasti kognice s progresí do demence, většinou frontálního typu nebo do obrazu Alzheimerovy nemoci (AN). Dlouho zůstávají zachovány soběstačnost a aktivity běžného života, pokud nejsou vázány na užívání řeči (např. zacházení s mobilním telefonem, vyřizování různých úkonů na úřadech, nakupování apod.) [1].

Historický přehled

Práce o progredujícím postižení řeči při poškození mozku se začaly objevovat již na přelomu 19. a 20. století. První systematický popis šesti případů PPA publikoval M. Mesulam v roce 1982 pod výstižným názvem „Slowly progressive aphasia without generalized dementia“ a popsal tak poprvé poruchu řeči s postupnou progresí, bez zjevného morfologického korelátu viditelného na pomocných vyšetřeních. V časných fázích nemoci nebyly zjevné poruchy paměti nebo známky demence [2].

Postupně se ukázalo, že řada pacientů s primární afázií postupně progredovala do demence frontálního typu. Proto se v 90. letech 20. století PPA řadily mezi frontotemporální demence, které se tehdy dělily na „frontální variantu“ (dnešní behaviorální varianta frontotemporální demence; bvFTD) a na „temporální variantu“ s převažujícím postižením řeči, tedy PPA [3].

Další systematická pozorování pacientů s PPA prokázala určitou variabilitu v klinickém obrazu a následně byly popsány různé typy PPA. Klinicky se rozlišoval málo fluentní a převážně expresivní typ, připomínající Brocovu afázii, pro nějž Mesulam navrhl označení progresivní nonfluentní afázie (PNFA), a typ fluentní, s těžkou poruchou porozumění a prvky desinhibice, připomínající Wernickeovu afázii, označovaný jako sémantická demence (SD). Až později byl rozpoznán třetí typ, s převažující anomií a narušeným opakováním, podobný kondukční afázii, s názvem logopenická afázie (LPA).

Výsledky nedávných klinicko-patologických studií u 145 dobře dokumentovaných neuropatologicky verifikovaných případů ze sedmi různých center ukázaly preferenční vztah mezi klinickým PPA syndromem a specifickým neuropatologickým nálezem nejméně u poloviny pacientů s PPA (tauopatie, TDP-43 proteinopatie, ale i AN a další). Potvrdily, že PPA jsou velmi heterogenní skupinou onemocnění („but rather still a syndrome than a true disease“) a nelze je považovat za variantu TFD [4].

V poslední dekádě se sjednotila a upravila nomenklatura PPA variant [5] a byla publikována dia­gnostická kritéria (tab. 1). Nová terminologie je následující: z PNFA se stala nonfluentní/agramatická varianta PPA (nfvPPA), SD nahradil název sémantická varianta PPA (svPPA) a LPA se nově označuje jako logopenická varianta PPA (lvPPA).

Četnost PPA

Primární progresivní afázie se objevují od 5. decennia, prevalence se odhaduje na 3–15/100 000 osob mladších 65 let, s průměrnou dobou počátku v 58. roce života (z toho nfvPPA tvoří 25 % a svPPA zahrnuje asi 20–25 % případů), a stoupá s věkem [5,6].

Behaviorální projevy u PPA

Poruchy chování nejsou u PPA vzácností, mohou postihnout až tři čtvrtiny pacientů (a naopak až u dvou třetin pacientů s bvFTD můžeme najít prvky afázie) [7].

Typické behaviorální manifestace u PPA zahrnují neklid, poruchy příjmu potravy, desinhibici, poruchu emoční kontroly, iritabilitu, mnohdy v kombinaci s apatií nebo anosognozií [8]. Tyto projevy připomínají ně­kte­ré typické příznaky bvFTD a bývají provázeny atrofií frontálních, a především předních částí temporálních laloků [9].

„Pozitivní“ manifestace u progresivních afázií

Během progrese PPA do demence se vzácně může objevit paradoxní zlepšení výkonu v jiných než řečových doménách (podobně jako tomu může být u bvFTD) [10].

Nejznámějším příkladem je posílení uměleckých sklonů (typicky figurální nebo abstraktní výtvarné dovednosti) záhy pro propuknutí demence, někdy se dokonce umělecké projevy mohou „odkrýt“ zcela paradoxně i de novo u pacientů, kteří před svým onemocněním umělecké nadání vůbec neprojevovali [11].

Pozitivní manifestace se vyskytují vzácně (autoři se s nimi setkali jen ojediněle), ale pokud jsou přítomny, mohou mít přímý dopad na kvalitu života pacientů s PPA a usnadnit i pečovatelskou podporu. U pacientů se svPPA, kteří mají dramaticky zhoršenou schopnost chápat okolní svět a verbálně komunikovat navenek, byly prokázány nejen zachované, ale dokonce až akcentované zrakově-prostorové schopnosti a soustředění při skládání náročných puzzle nebo sudoku [10,12]. Ještě překvapivější jsou v tomto kontextu publikovaná pozorování zcela nově se objevivších kreativních literárních produkcí (alba poezie, příručka životního stylu) u tří pacientů v počátečním stadiu svPPA (sic!), kteří před rozvojem své nemoci neprojevovali žádné literární sklony [13].

Neuropsychologie u PPA

Pro správné provedení neuropsychologického vyšetření (vč. výběru vhodných testů) a zhodnocení nálezu u pacientů s PPA je nezbytné nejdříve posoudit míru řečové poruchy: vycházíme z klinického pozorování, strukturovaného rozhovoru s pacientem a s výhodou i z rozboru klinického logopeda. Důležité je odhadnout, na jaké komunikační úrovni se řečové funkce u pacienta nacházejí, zda jsou poruchy řečí více alterovány ve složce porozumění anebo v expresi řeči a do jaké míry pacient rozumí mluvené a psané řeči.

Následně je možné výběrem vhodných neuropsychologických testů vyšetřit další kognitivní domény (především paměť, zrakově-prostorové a exekutivní funkce). Při pokročilejším postižení řeči je potřeba používat nonverbální komunikační techniky a subtesty.

Obrazy magnetické rezonance u PPA

Role MR v klinické dia­gnostice PPA je nezastupitelná, protože nejen potvrdí nepřítomnost strukturální léze postihující řečová centra (jinak by se nejednalo o PPA), ale navíc umožní i upřesnit varianty PPA tam, kde klinický obraz a afatický profil ještě nejsou plně rozvinuty nebo nejsou přesvědčivě jednoznačné.

U pacientů s PPA je řečová porucha v korelaci s fokální atrofií levé hemisféry. MR rovněž umožňuje posoudit progresi onemocnění v čase i jeho šíření do dalších korových oblastí – i do kontralaterální nedominantní hemisféry – a pomáhá tak zpřesnit prognózu a předpokládanou další rychlost horšení nemoci v čase.

Pro tyto účely je vedle koronárních T2-vá­žených řezů neocenitelným pomocníkem i T1-vážená 3D sekvence (MP-RAGE, TFE 3D, FSPGR 3D apod.), která nejen eliminuje možnou závislost sklonu roviny na konkrétním vyšetřujícím radiologickém asistentovi, ale zejména umožňuje fúzi dvou obrazů v různých časových okamžicích a případně i další semiautomatické analýzy. Výhodou je izotropní voxel (tj. kostka se všemi stranami stejnými) v rozlišení doporučovaném pro vyšetřování epilepsie na 1,5T přístrojích, tj. 1 × 1 × 1 mm či jemnějším [14].

Fokální atrofie vlevo odpovídá řečovému deficitu a její distribuce je pomocným vodítkem pro upřesnění variant PPA (viz dále). Postupně nastupující fokální atrofie vpravo koreluje s behaviorálními projevy: přední temporální pól s desinhibicí i depresí; orbitofrontální, inzulární a striatální atrofie s poruchou příjmu potravy, aberantním motorickým chováním i desinhibicí [15].

Aktuálním trendem jsou tzv. semiautomatizované bio­markery MR atrofie. V recentní studii byly navrženy následující volumometrické analýzy – anteriorní vs. posteriorní index, index asymetrie, a index levého temporálního pólu [16]. Další experimentální technikou MR je měření tloušťky kortexu v kombinaci s posouzením integrity drah v bílé hmotě kombinací volumometrie a hodnocení skalárních invariát tenzoru difuze, které mohou zvýšit senzitivitu (byť ne specificitu) při určování PPA v rámci strojového učení [17]. Velmi slibné jsou studie s funkční MR (fMR) sledující funkční konektivitu řečových center. Např. u svPPA byly pomocí bezúlohové fMR popsány tři nezávislé řečové sítě [18].

Neuropatologické nálezy u PPA

Z hlediska neuropatologického nálezu každá PPA odpovídá specifickému podtypu proteinopatie. Nejčastěji se jedná o onemocnění ze skupiny frontotemporálních lobárních degenerací (FTLD), a to tauopatie a TDP-43 proteinopatie nebo o fokální variantu AN. Nově byly popsány PPA syndromy i u tzv. nových proteinopatií (věkově vázaná tauopatie [primary age-related tauopathy; PART], věkově vázaná astrogliopatie s tau depozity [aging-related tau astrogliopathy; ARTAG] nebo globulární gliová tauopatie) [19].

V ně­kte­rých případech je daná proteinopatie rovněž asociována se specifickou mutací v ně­kte­rém z klíčových genů (zejména v genu pro progranulin: PGRN, pro protein TDP-43: TARDBP, a pro tau protein: MAPT). Klinicko-patologická korelace však není absolutní a existují překryvy mezi klinickým fenotypem PPA a neuropatologickým podkladem.

Klasifikace PPA

Primární progresivní afázie zahrnují tři klinické jednotky označované jako nonfluentní/agramatická (nfvPPA) – dříve PNFA; sémantická (svPPA) – dříve SD; a logopenická varianta (lvPPA) – dříve LPA. K těmto typickým, „kanonickým“ typům PPA nově přibyla primární apraxie řeči (primary progres­sive apraxia of speech; PAOS), kde hlavním a dlouho jediným projevem je apraxie řeči, proto je toto onemocnění mnohdy nerozpoznáno a bývá často označováno nepřesně jako „centrální dysartrie nejasného původu“.

Klinické rozlišení mezi jednotlivými formami PPA není snadné a vyžaduje vedle určité zkušenosti i spolupráci neurologa, neuropsychologa a klinického logopeda. Mnohdy dochází i k překrývání symptomů jednotlivých variant PPA [20].

Ve srovnání tří „klasických“ variant PPA má již v časné fázi onemocnění nonfluentní/agramatická varianta nejnižší produkci řeči s apraxií řeči, sémantická varianta se vyznačuje nejhorší mírou porozumění a ztrátou významu slov a pro logopenickou variantu je příznačné výrazné narušení opakování delších vět a anomie [1]. U primární apraxie řeči se dlouho neobjevují další kognitivní nebo hybné projevy. Proto bývá často nerozpoznána a označována jako dys­artrie nejasného původu nebo jsou řečové potíže přisuzovány cerebrovaskulárnímu původu [21].

V dalším textu přehledně představíme všechny čtyři typy PPA z pohledu lingvistického, neuropsychologického a neuropsychiatrického a ukážeme typické nálezy na MR a nejčastější neuropatologické koreláty.

1. Nonfluentní/agramatická varianta PPA

Lingvistický pohled

Symptomy v řeči jsou velmi podobné klasické neplynulé (nonfluentní) afázii vaskulárního původu (Brocova afázie). Příznačná je nonfluentní spontánní řečová produkce, kterou charakterizuje aspoň jeden z následujících příznaků na lexikální úrovni (anomie, fonemické parafázie) a na morfologicko-syntaktické úrovni (agramatizmus).

Anomie je porucha vyhledávání slov v mentálním lexikonu (pacient má obtíže s nacházením správného slova, výrazu, proto se v jeho řeči vyskytují tzv. anomické pauzy). Fonemická parafázie se vyznačuje tím, že v daném slově dojde k záměně hlásky („žlička“ místo „lžička“) nebo se delší slova zredukují na kratší a vznikne v daném jazyce neexistující shluk hlásek bez významu („nemce“ místo „nemocnice“). Agramatizmus se projeví tak, že v mluvené řeči se objeví záměna gramatických morfémů (ke slovu se připojí nesprávná koncovka „pěkný žena“) nebo je ve větě vynechán důležitý prvek („včera Petr knihu“).

Tyto chyby se týkají především plnovýznamových slov (podstatná jména, slovesa, přídavná jména, číslovky). V agramatické řeči se ve větách často vynechají neplnovýznamová slova (např. předložky, spojky, částice). V lehčích případech je agramatická produkce řeči ještě celkem srozumitelná, ale při těžším agramatizmu může být až telegrafická („ráno…bolela…sanitka…pryč“). Pacienti s nfvPPA mají kratší průměrnou délku řečového projevu než zdraví dospělí.

Uvedené deficity na úrovni slov a vět mají za následek těžkopádnou zpomalenou řeč. V angličtině se na základě výzkumu za hranici nonfluentní řeči uvádí méně než 45 slov za minutu (zdraví dospělí mají 140 slov za minutu a sémantická varianta PPA dosahuje 90 slov za minutu) [22]. Tento údaj ale nemůžeme automaticky přebírat pro naše jazyky, protože čeština a slovenština mají bohatou morfologii a v průměru delší slova než angličtina. Podle recentní studie [23] byl průměrný počet slov za minutu v češtině ve spontánním monologu zdravých osob 105 slov, přitom ale rozptyl byl značný (SD = 38,7 slov) a byl studován vzorek 63 osob s průměrným věkem 28,6 let (SD = 12,5).

Tyto uvedené lingvistické deficity pacientů ale nejsou provázeny poruchou porozumění pro izolovaná slova, tedy není přítomen sémantický deficit. Pacienti vědí, které slovo chtějí vyslovit nahlas, často si proto pomáhají opisem (funkce nebo tvar objektu, charakteristika osoby aj.). Porozumění izolovaným a především vysoce frekventovaným slovům může být u nich dlouho dobře zachováno.

Ve větách, kde je nutné dekódovat vztah mezi jednotlivými slovy, se objevují často problémy už v iniciálních fázích onemocnění. Porozumění jednoduchým větám může být ještě zachováno, ale pochopit význam souvětí se již stává velmi obtížným. Věta „matka políbila dceru“ je ještě srozumitelná, ale pacienti selhávají u tzv. vět s nekanonickým pořadím slov: ve větě „matku políbila dcera“ první slovo neoznačuje tu osobu, která činnost vykonává. Porozumění je samozřejmě výrazně komplikováno v případě souvětí: příkladem je „matka, která políbila dceru, má bílé šaty“, pokud se má určit osoba, která vykonává činnost a která má bílé šaty. Tento deficit na úrovni vět může být provázen i diskrétními projevy postižení dalších kognitivních domén, jako jsou exekutivní funkce nebo paměť.

Podobné deficity jsou patrny i v psané a čtené formě: objevují se paralexie (záměny hlásek při čtení), psaní je těžkopádné, často s agramatickými větami, kde se vyskytuje množství chyb, mnohdy ve smyslu záměn písmen (paragrafie). U mnoha pacientů s nfv­PPA je produkce řeči stigmatizována i apraxií řeči (tab. 2).

Neuropsychologický pohled

Už v časném stadiu nfvPPA nacházíme poruchy exekutivních funkcí, pacienti mají potíže zejména v testech zaměřených na změnu nastavení (set shifting) a v testech verbální fluence (lexikální fluence je narušena více než sémantická) a zhoršeny jsou také pozornost i pracovní paměť.

V ostatních kognitivních doménách si pacienti s nfvPPA vedou celkem dobře. Verbální epizodická paměť bývá relativně zachována, jen učení a kódování verbálního materiálu je vzhledem k afázii pomalejší a vyžaduje četné opakování zadání a více času. Výkon je omezen slovním výstupem ve spontánní výbavnosti. Vizuální epizodická paměť je typicky nenarušena. Zrakově-prostorové funkce jsou silnou kognitivní doménou u pacientů s nfv­PPA (kopie kresby je zachována, potíže ale mohou být v plánování kresby). Schopnosti počítání jsou zachovány, jen složitější matematické operace mohou být problematické vzhledem k mírnému deficitu v exekutivních funkcích [24].

Během testování kognitivních funkcí se u pacientů mnohdy objevuje frustrace, jelikož si jsou vědomi svých deficitů, a to hlavně poruch řeči.

Neuropsychiatrický pohled

Atrofie postihuje většinou levostranný gyrus frontalis inferior a frontostriatální dráhy. Pacienti s nfvPPA mají méně behaviorálních projevů ve srovnání s jinými variantami PPA.

Příznačný je však nárůst apatie, desinhibice, neklidu a agresivity v průběhu dalších 2–3 let progrese onemocnění [9].

Postupně se objevuje narušení úsudku a rozhodování vlivem postižení dorzolaterálního prefrontálního kortexu a inzuly, přidávají se i známky deprese a obtíže s vyjadřováním emocí v úzké vazbě i na aprozodii v řeči [25].

Vzhledem k tomu, že nfvPPA je často tauopatií, jsou parkinsonské projevy běžným průvodním jevem a onemocnění může progredovat do obrazu progresivní supranukleární obrny nebo kortikobazálního syndromu [26,27].

Nálezy na MR

Typickým obrazem je asymetrická atrofie s převahou v zadní fronto-inzulární krajině v dominantní hemisféře. V menší míře může docházet i k postupné atrofii v apikální části frontálního a temporálního laloku i v bazálních částech parietálních laloků [28] (obr. 1 a, b).

Neuropatologie

Podkladem nfvPPA je ve většině případů akumulace patologických agregátů hyperfosforylované formy tau proteinu (obr. 1c). Tau protein se účastní stabilizace a polymerizace mikrotubulů a je významně zapojen do intracelulárního transportu, je kódován genem MAPT lokalizovaným na 17. chromozomu.

Onemocnění charakterizovaná poruchou tau proteinu spadají do podskupiny fronto-temporálních lobárních degenerací asociovaných s tau proteinem (FTLD-tau), pro které se obecně používá termín „primární tauopatie“. Tau protein se díky relativně složité posttranslační modifikaci v mozku vyskytuje ve více izoformách. Nejdůležitějšími podtypy jsou 3R a 4R, názvy označují převahu 3 nebo 4 opakování vazebné oblasti pro mikrotubuly. U různých tauopatií převažují buď 3R nebo 4R, většina nfvPPA je podmíněna depozicí převážně 4R izoformy tau proteinu v patologických agregátech.

2. Sémantická varianta PPA

Lingvistický pohled

V pozadí deficitů u pacientů se svPPA stojí výrazně narušená sémantická paměť, v níž jsou uloženy koncepty (pojmy), které tvoří souhrn všeobecných vědomostí o světě získávaných v průběhu celého života. První popisy svPPA zdůrazňovaly dva dominující klinické příznaky [29,30].

V řeči těchto pacientů se zaprvé projevuje výrazná porucha pojmenování (především předmětů, ale i osob a činností), přičemž tento lexikální deficit se samozřejmě manifestuje i ve spontánní řeči v podobě delších pauz vlivem vyhledávání slov v mentálním lexikonu. Charakter poruch pojmenování může být různý. V ně­kte­rých případech pacienti se svPPA nahrazují cílové slovo jiným (z podobné sémantické kategorie nebo aktualizují nadřazený pojem: „pták“ místo „holub“, někdy dokonce řeknou „zvíře“). Při postupné degradaci sémantického významu se někdy stává, že při obtížích s vyhledáním cílového slova použijí pacienti jen neurčitý pomocný výraz: „takový ten“, „tentononc“ [22].

Druhý symptom lexikální poruchy zahrnuje deficit při dekódování významu slova. V těžších případech už pacienti nebudou schopni porozumět ani frekventovaným a konkrétním slovům (např. „ukažte na vidličku“). K vysvětlení mechanizmu tohoto deficitu přítomného současně v expresivní i impresivní řeči se můžeme opřít o dvě teorie: jedna z nich předpokládá amodální sémantickou paměť, v níž jsou uloženy všechny významy – proto narušení tohoto systému vede k obtížím v produkci i v porozumění slov; podle jiné teorie jsou specifické znaky objektů uloženy v různých „nezávislých rezervoárech“ vědomostí a porucha vzniká v souvislosti s nedostatečnou koordinací těchto subkomponent.

Velmi plynulá produkce řeči s nápadnou poruchou porozumění řeči připomíná Wernickeovu afázii vaskulárního původu. Pro svPPA je typická časná degradace sémantické paměti patrná už na počátku nemoci. Tento deficit významnou měrou ovlivňuje poruchu porozumění řeči už na úrovni izolovaných slov. Pacienti sice ztrácejí schopnost porozumět významu slova, ale přitom totéž slovo dokážou po examinátorovi nahlas zopakovat. Podobně je tomu i při čtení slov nahlas: pacienti slovo dokážou nahlas přečíst, ale vůbec mu nerozumí, nedokáží k němu přiřadit význam. Podle kognitivního modelu jazykových procesů pacienti používají tzv. nesémantickou cestu čtení (jde tedy o tzv. povrchovou alexii).

V produkci řeči se u svPPA vyskytují sémantické parafázie (záměna slov s podobným významem, „tygr“ místo „lev“) a časté jsou problémy s vyhledáváním slov v mentálním lexikonu (někteří pacienti mají větší problém při pojmenování předmětů než činností) a typickým průvodním jevem jsou v řeči časté tzv. anomické pauzy. Na začátku nemoci pacienti nemají narušenou gramatickou rovinu jazyka (morfologii a syntax), tvoří tedy gramaticky správné věty, které ale postupně svým významem mohou být irelevantní, prázdné (tab. 3).

Neuropsychologický pohled

Pacienti se svPPA mají deficity ve verbální paměti, protože ochuzení sémantiky oslabuje schopnost učení. Zpočátku bývá zachována zraková paměť, ale později jsou narušeny oddálené vybavení i rekognice zrakových podnětů [24]. Postupná degradace sémantických reprezentací může později vést k rozvoji různých forem agnózie: astereognózie, vizuální anomie, vizuální agnózie i prozopagnózie (obtížné rozeznávání lidských tváří). Bývají přítomny agrafie a povrchová alexie [22,30].

Exekutivní funkce jsou relativně zachovány, pacienti dosahují dobrého výkonu ve Stroopovu testu (Stroop Color Word), protože ve srovnání se zdravými jedinci nemusí potlačit rychlejší verbální odpověď (text) před zrakovou odpovědí (barva).

Zrakově-prostorové funkce jsou typicky zachované, provedení kresby je velmi precizní [31]. Samotná schopnost počítat není narušena, ale pacienti vyžadují pomoc s připomenutím, jakou matematickou operaci dané znamínko prezentuje.

Oslabení porozumění řeči má výrazný vliv na výkon v kognitivních doménách, a proto je potřeba tento fakt při testování zohlednit.

Neuropsychiatrický pohled

Pacienti se svPPA mají ze všech variant PPA nejvýznamnější podíl behaviorálních manifestací a v mnoha ohledech se v průběhu nemoci mohou začít podobat pacientům s bvFTD svými projevy desinhibice, motorickým neklidem s urputností a naléhavostí v nonverbální komunikaci. Dále se u nich objevují se různé formy poruchy příjmu potravy (hyperfagie, změna jídelních preferencí, aberantní stolování); rovněž se zhoršuje osobní hygiena a dochází k zanedbávání zevnějšku [32]. V sociální složce je patrné narušení osobního prostoru v komunikaci a neudržování očního kontaktu [33].

Ztráta empatie je důsledkem postižení anterotemporální frontální krajiny. Kombinace apatie, impulzivity, nezodpovědnosti, časné ztráty vřelosti v mezilidských vztazích a oroalimentárních automatizmů odpovídá postižení fasciculus uncinatus (hlavní spoj mezi přední částí temporálního laloku – vč. limbických okruhů a amygdalou – a orbitofrontálním kortexem) a atrofii inzuly [34].

V pokročilejších stadiích převládá úplná anosognózie, desinhibice, kompulzivita a řeč se zhoršuje mnohdy do úplného mutizmu [9].

Nálezy na MR

Na MR mívá atrofii převažující v přední části levého temporálního laloku (tzv. předozadní gradient atrofických změn). I když s postupnou progresí onemocnění může docházet i k pravostranné temporální i oboustranné hipokampální atrofii, dominance atrofických změn však zůstává vlevo spolu s předo­zadním gradientem atrofie (i v případě hipokampu a amygdaly, jejichž přední část je atrofičtější než zadní) [28] (obr. 2 a, b).

Neuropatologie

Nejčastějším patologickým proteinovým substrátem svPPA jsou depozita malformovaného proteinu TDP-43 (transactive response DNA-binding protein 43). Protein TDP-43 je kódován genem TARDBP na 1. chromozomu.

Onemocnění charakterizovaná poruchou proteinu TDP-43 spadají do podskupiny frontotemporálních lobárních degenerací asociovaných s proteinem TDP-43 (FTLD-TDP). „Harmonizovaná klasifikace“ z roku 2012 rozeznává 4 různé typy FTLD-TDP (A, B, C, D), které mají povětšinou charakteristický klinický fenotyp a jsou často podmíněny specifickou genovou poruchou nejen v TARDBP, ale i v dalších genech. Nejčastější typ A je asociován s patogenními variacemi v genu pro protein progranulin kódovaným PGRN genem na chromozomu 17. Klinický obraz typu A odpovídá především bvFTD, může však být rovněž podkladem nfvPPA; FTLD-TDP však nejčastěji podmiňuje obraz svPPA, typicky jde o typ C [35].

3. Logopenická varianta PPA

Lingvistický pohled

Podle prvního popisu této jednotky [30] je nejnápadnějším příznakem výskyt anomických pauz (poruchy vyhledávání slov v mentálním lexikonu) a bývají přítomny výrazné obtíže s pojmenováním předmětů, např. v testu pojmenování (Bostonský test pojmenování obrázků). Tyto jazykové deficity v mluvené řeči vedou k „logopenii“ (z řečtiny „málo slov“).

Na rozdíl od nfvPPA se však u lvPPA vyskytují i pasáže souvislé mluvené řeči; typický je specifický deficit pracovní paměti (narušení tzv. fonologické smyčky, která se aktivuje v mluvené i psané řeči) a její narušení vede k poruše opakování delších slov, ale hlavně vět [36]. Pro tyto pacienty je velkým problémem zopakovat delší větu, při níž se nemohou opřít jen o její význam („neměl s sebou dost peněz, proto si koupil celou krabičku cigaret“).

Charakteristickým rysem této varianty PPA je to, že v mluvené řeči se nevyskytují agramatizmy a nejsou poruchy porozumění izolovaným slovům. U pacientů s lvPPA se často vyskytují i deficity nad rámec řečových funkcí (typicky paměťové a zrakově-prostorové poruchy), které jsou při detailnějším neuropsychologickém vyšetření dobře detekovatelné [37,38].

Zde je nutno uvést často diskutovanou souvislost AN a PPA. Logopenickou variantu PPA můžeme považovat za atypickou, fokální formu AN. Typická AN se primárně projevuje deficitem v epizodické paměti, naproti tomu lvPPA má dominantně narušeno vybavování slov a opakování vět, vyskytují se u ní sémantické a fonologické parafázie se zachovanými gramatickými schopnostmi, porozuměním slov i motorikou řeči [38,39].

Novější výzkumy také ukazují, že patologie AN má vazbu nejen na logopenickou variantu, ale může být podkladem i smíšených variant PPA [39–41]. Řada studií se zabývá nejasnostmi ohledně lvPPA a je předmětem diskuzí, do jaké míry se vůbec jedná o samostatný klinický syndrom. PPA související s AN může být variabilnější než se uvádí v dia­gnostických doporučeních pro lv PPA [42] (tab. 4).

Neuropsychologický pohled

Jednou z kardinálních obtíží u lvPPA je časné postižení epizodické paměti. Pacienti dosahují slabších výsledků v testech zaměřených na okamžitou paměť a oddálenou výbavnost, s výrazným oslabením schopnosti učení [43]. Sluchová paměť bývá typicky horší než zraková.

Postupně dochází k narušení schopnosti provádět matematické úkony. Deficit v komplexních aritmetických úkonech (akalkulie) je častý, a může tak podpořit odlišení lvPPA od ostatních variant PPA [24].

V oblasti exekutivních funkcí dominuje mírný deficit v pracovní paměti a rozdělení pozornosti. Nicméně v počátečních stadiích lvPPA je výrazné exekutivní postižení neobvyklé [24].

Neuropsychiatrický pohled

Vzhledem k tomu, že neuropatologickým podkladem lvPPA bývá AN s asymetrickým časným postižením temporoparietální krajiny vlevo a obou hipokampů, je častým přidruženým projevem postižení epizodické paměti, a to hojně již ve velmi časném stadiu onemocnění.

Pacienti jsou si vědomi svých symptomů a mohou pociťovat znepokojení anebo pocit trapnosti kvůli obtížím, které prožívají každý den [44].

Na rozdíl od ostatních variant PPA se u lvPPA mohou objevit bludné projevy a halucinace. Možným vysvětlením je skutečnost, že AN se může vyskytovat současně s demencí s Lewyho tělísky (Lewy body dementia; DLB), u níž jsou halucinace typickým příznakem. V nedávné klinicko-patologické studii byla komorbidita AN a DLB nalezena u 8 % případů lvPPA [36].

Nálezy na MR

Na MR převládá atrofie v parietální krajině bazálně a kolem Sylviovy rýhy (s převahou temporálně) v levé hemisféře. S postupující chorobou se atrofické změny mohou šířit i do zadního cingula a předních částí temporálního laloku a hipokampu [28] (obr. 3 a–c).

Neuropatologie

Někteří pacienti, typicky s logopenickou variantou PPA, jsou postiženi patologií odpovídající AN. V tomto případě se jedná o intracelulární depozita tau proteinu (stejného jako u tauopatií) ve formě neurofibrilárních klubek a o extracelulární depozita ß-amyloidu ve formě plak (obr. 3d).

4. Primární progresivní apraxie řeči

Lingvistický pohled

Apraxie řeči je definována narušením plánování a programování řeči, které se jinak vyskytuje nejčastěji u pacientů po CMP. Primární progresivní apraxie řeči (PPAOS) vzniká na podkladě neurodegenerativního procesu [45].

V klinickém obraze PPAOS se projevují zvlášť deformované a substituční hlásky, zejména při slovech s narůstající délkou (např. stavba – stavební – stavitelství) a řečový projev je pak často segmentovaný (menší pauzy mezi slabikami nebo i mezi slovy ve větě). Viditelné je hledání způsobu a místa artikulace (tzv. groping), které se projeví při pohybech rtů a jazyka. Pacienti s PPAOS se při řeči snaží opravovat nesprávně artikulované hlásky, ale často neúspěšně. Mnohdy je narušená při PPAOS i prozodie řeči.

PPAOS může být obtížné odlišitelná od jiných poruch řečových (dysartrie) a jazykových (afázie); zejména pokud se afázie projevuje jako neplynulá nebo váhavá řeč v důsledku deficitů i hledání slov nebo obtíží s gramatikou (podobně jako u nfvPPA) [45]  (tab. 5).

Neuropsychologický pohled

V rozvinuté fázi nemoci lze prokázat nízké psychomotorické tempo, nízké procesní zpracování a exekutivní dysfunkce, častá bývá ideatorní a ideomotorická apraxie [46].

Neuropsychiatrický pohled

Hlavními neurobehaviorálními projevy jsou apatie, iritabilita a motorický neklid nebo aberantní motorické chování. Psychotické projevy se u těchto pacientů nevyskytují [21,47].

Většina pacientů s PPAOS postupně progreduje do obrazu progresivní supranukleární obrny (progressive supranuclear palsy; PSP).

Nálezy na MR

Na MR převládá korová atrofie v parietální krajině a kolem Sylviovy rýhy v levé hemisféře, v menší míře rovněž v premotorickém kortexu [40]. Vzhledem k tomu, že většina pacientů přechází do PSP [48], je nutné se při hodnocení MR zaměřit i na oblast mezencefala, jehož dorzální část bývá typicky u této choroby postižena (příznak tučňáka na koronárních a příznak svlačce na transverzálních řezech) (obr. 4a–c).

Neuropatologie

Většina pacientů s PAOS postupně progreduje do obrazu PSP a neuropatologickým podkladem poté bývá tauopatie [48].

Dia­gnostické postupy pro rozlišení základních variant PPA jsou shrnuty v tab. 6.

Terapeutické aspekty progresivních afázií

Podobně jako u dalších neurodegenerativních onemocnění ani u PPA zatím není dostupná kauzální léčba. Vzhledem k tomu, že PPA jsou velmi vzácná onemocnění, ne­existují doporučené postupy (guidelines) ani rozsáhlejší randomizované studie.

Významnou roli hrají nefarmakologické přístupy a podpora pečovatelů. Prvním krokem v terapeutickém přístupu je edukace pacienta a především rodinných příslušníků. V dalším kroku má zásadní význam spolupráce s motivovaným a zkušeným klinickým logopedem.

Farmakologické ovlivnění PPA je zatím omezené, důležité je zohlednit možnou etiologii u jednotlivých variant (AN u lvPPA, tauopatie u nfvPPA a PAOS, proteinopatie TDP-43 s rysy bvFTD u svPPA) [15].

Inhibitory acetylcholinesterázy mohou být prospěšné u lvPPA, naopak u svPPA nebývají účinné a mohou dokonce zhoršovat ně­kte­ré symptomy (zejména neklid a agitovanost). Memantin je užitečnou alternativou především v pokročilejších stadiích a k ovlivnění apatie [15].

V současnosti probíhající studie nových léků jsou většinou ve fázi 1 a 2, cílem terapeutických intervencí jsou tau protein (zkoušejí se inhibitory tau acetylace, monoklonální protilátky proti N terminálu tau proteinu, tau vakcinace) a mikrotubuly (stabilizátory mikrotubulů), z nefarmakologických přístupů pak transkraniální magnetická stimulace a transkraniální elektrická stimulace (aktualizovaný přehled viz [49]).

Pro ovlivnění behaviorálních projevů jsou slibné zkušenosti s podáváním atypických neuroleptik (kvetiapin, risperidon nebo olanzapin). Antiepileptika (valproát nebo lamotrigin) mohou přispět ke stabilizaci nálady a příznivě ovlivnit desinhibici [50].

Velmi důležitou roli má podpora pečovatelů, včasné pátrání po příznacích vyhoření a jejich případné ovlivnění. Užitečné jsou respitní pobyty a sociální podpora.

Role klinického logopeda v péči o pacienty s PPA a jejich rodin spočívá v poradenství (identifikace optimální komunikační strategie v dané fázi onemocnění) a také v aplikaci ně­kte­rých novějších behaviorálních terapeutických postupů.

V současnosti nemáme k dispozici dostatečné množství výzkumů prokazujících efektivitu logopedické terapie při PPA, nedávná studie nachází zmírnění poruch v oblasti jazykových funkcí po logopedické terapii, šlo však o pacienty v časných stadiích onemocnění [51].

V další studii bylo referováno o pozitivním účinku logopedické (behaviorální) terapie, která byla kombinována s tDCS (transcranial direct current stimulation) [52]. Mezi nejnovější práce, které sledovaly efekt behaviorálně orientované terapie na vzorku 10 pacientů s nfvPPA, patří studie prokazující pozitivní vliv intenzivní jazykové terapie (s logopedem a samostatně v domácím prostředí) na různé jazykové funkce (lexikální vyhledávání, tvorba vět, srozumitelnost řeči) a také dlouhodobý efekt intervence na uvedené procesy [53].

U pacientů s absencí mluvené řeči se může v ně­kte­rých případech aplikovat i ně­kte­rá z forem augmentativní a alternativní komunikace (syntetizovaná řeč, používaní piktogramu).

Závěr

Primární progresivní afázie vzniká v důsledku selektivního narušení jazykové sítě mozku, která byla zasažena neurodegenerativním procesem (depozita specifických proteinopatií). Řečové poruchy a jazykové deficity jsou prvním a dlouho i dominantním příznakem PPA. Při progresi onemocnění se kromě narušení několika lingvistických rovin současně (fonologie, gramatika a sémantika) postupně přidružují i poruchy jiných kognitivních domén (paměť, exekutivnífunkce aj.).

Identifikace a detailní charakteristika specifických charakteristik různých fenotypů PPA přináší pro klinickou praxi možnost včasné dia­gnostiky tohoto syndromu. Zatímco markantní jazykové deficity jsou poměrně snadno rozpoznatelné už při krátkém rozhovoru s pacientem, diskrétní problémy v iniciálním stadiu onemocnění mohou zůstat často nepovšimnuty.

Právě senzitivní jazykově specifické úlohy by mohly přispět k identifikaci i frustních deficitů, které by spolu s přesněji charakterizovanými stupni PPA (staging) a novými bio­markery mohly tvořit základ pro hledání specifické a cílené terapie.

Nezastupitelné je, aby multidisciplinární tým odborníků poskytoval kvalifikovanou podporu pro pacienty s PPA a jejich rodiny v každé fázi onemocnění.

Grantová podpora

Podpořeno grantem NV18-04-00346 MZ ČR a projektem Thomayerova nemocnice TN 006419, Progress Q28/LF1 a Progress Q35/LF3.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

prof. PaedDr. Zsolt Cséfalvay, PhD.

Katedra logopédie Pedagogická fakulta

Univerzita Komenského Račianska ul. 59

813 34 Bratislava

Slovensko

e-mail: csefalvay@fedu.uniba.sk

Přijato k recenzi: 26. 11. 2019

Přijato do tisku: 27. 2. 2020

---

Prof. PaedDr. Zsolt Cséfalvay, PhD.

Pracuje jako vedoucí katedry logopedie na Pedagogické fakultě Univerzity Komenského v Bratislavě a v rámci výzkumného úvazku i na Neurologické klinice 1. LF UK v Praze. Po absolvování studia logopedie 10 let působil na I. neurologické klinice FN v Bratislavě jako klinický logoped. Absolvoval několik krátkodobých studijních pobytů v Kanadě, ve Švédsku a v Norsku, v letech 1998–1999 byl na studijním pobytu na univerzitě v Arizoně (Fulbrightovo stipendium) pod vedením prof. A. L. Hollandové. Po návratu z USA založil první konverzační skupinu pro pacienty s afázií na Slovensku. Byl iniciátorem a organizátorem Slovensko- českých (později i mezinárodních) afáziologických sympozií. Pět let zastupoval Slovensko v Evropské asociaci logopedie (CPLOL). Více než 30 let se věnuje výzkumu afázie a dysartrie se zvláštním akcentem na diagnostiku a terapii získaných neurogenních poruch komunikace. Přednáší v postgraduálních kurzech afáziologie na Slovensku, v ČR a v Maďarsku. Přednášel na mezinárodních konferencích v mnoha státech Evropy, ale i v USA, Kanadě, Japonsku, Hongkongu, Spojených arabských emirátech aj. Prof. Cséfalvay je hlavním autorem několika monografi í zaměřených na klinickou afáziologii vydaných v ČR a na Slovensku a také spoluautorem několika kapitol se zaměřením na neurogenní poruchy komunikace u dospělých v renomovaných zahraničních publikacích (Velká Británie, USA, Maďarsko). Jeho vědecké práce byly publikovány v časopisech Aphasiology, International Journal of Language & Communication Disorders, Cognitive and Behavioral Neurology, Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, Československá psychologie, Neurologie pro praxi, Logopaedica aj. Je hlavním autorem komplexní testové baterie Vyšetření fatických funkcí (ČR) a Diagnostika afázie, alexie a agrafi e (Slovensko), které jsou používány v klinické praxi logopedů, jakož i spoluautorem dvou specifi ckých diagnostických metod – testu porozumění vět a testu pojmenování obrázků. Prof. Cséfalvay byl odpovědným řešitelem dvou grantů APVV zaměřených na komunikační poruchy u Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci, jakož i hlavním řešitelem grantů VEGA. Jeho současný vědecký zájem se soustřeďuje na mapování a analýzu jazykově specifi ckých aspektů poruch komunikace při neurodegenerativních onemocněních se zvláštním akcentem na primární progresivní afázie a apraxie řeči.