Nečekaně abnormální test POBAV a SPECT mozku dokonce u vnuka pacientky s demencí

Vážená redakce,

rádi bychom se podělili o nečekané a unikátní nálezy v testu Pojmenování obrázků a jejich vybavení (POBAV) a na jednofotonové emisní výpočetní tomografii (SPECT) mozku dokonce již u vnuka bývalé pacientky s demencí, které nemají ve světě obdoby [1–4]. Kognitivní změny v testech POBAV a Amnesia Light and Brief Assessment (ALBA) a hypoperfuzní okrsky na SPECT mozku jsme zaznamenali nejen u mladé pacientky s geneticky prokázanou příčinou demence, ale dokonce u dcery jedné naší pacientky s demencí [5,6]. Doposud není známo, zda se nějaké změny vyskytují i u osob mladších o dvě generace, tedy vnoučat pacientů s demencí. Protože jsme je překvapivě zachytili v tak mladém věku, prezentujeme abnormální nálezy v následující kazuistice, což posouvá tyto snadno dostupné metody do nových pozic.

V letech 2010–2016 vnuk opakovaně doprovázel svou babičku od jejích 74 let do naší neurologické ambulance pro poruchy paměti na Neurologické klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady (FNKV) a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze. Kombinované onemocnění Alzheimerova nemoc s frontotemporální demencí progredovalo z mírné kognitivní poruchy do demence a nakonec k úmrtí.

Vnuk o ni pečoval i ve stadiu neschopnosti zastávat své běžné činnosti. Bylo pro něj obtížné zajistit, aby dodržovala správně léky. Zapomínala si je brát, i když jí to telefonicky připomínal. Pacientka uzavírala bez rozmyslu různé smlouvy od mobilních operátorů přes energetické společnosti až po kosmetické balíčky, což pak vnuk musel složitě rušit. Pacientka začínala sledování v ordinaci s hraničním výsledkem Addenbrookského kognitivního testu 86 bodů (pozornost a orientace 16/18, paměť 20/26, slovní produkce 11/14, jazyk 25/26, zrakově-prostorové schopnosti 14/16) a s normálním skórem v testu Mini-Mental State Examination (MMSE) 27 bodů. Asi v polovině ambulantní dispenzarizace byla v rozmezí jednoho roku zjištěna progrese v ježkové verzi testu Pojmenování obrázků a jejich vybavení (POBAV) ze skóru 1 chyba // 2 správně vybavené názvy obrázků na 8 // 2 (tzv. houpačkový fenomén) [1] navzdory stále stacionárnímu skóru 21 bodů v MMSE. Na MR mozku byla difúzní atrofie a asymetrická atrofie hipokampů vyjádřitelná pomocí snadného vizuálního škálování Hippocampo-horn percentage (Hip-hop) 60 % vlevo a 90 % vpravo. Metodika Hip-hop spočívá v porovnání plochy hipokampu vůči celkové ploše hipokampu a okolní postranní komory na jednom vybraném koronární řezu. Podrobnosti je možné zjistit jinde [7]. Současně byly přítomny známky němé okcipitální malacie vpravo. SPECT mozku ani likvorový triplet nebyl u pacientky vyšetřen. Dobře odpovídala na donepezil se zlepšením skórů MMSE z 21 bodů až na 27 bodů a s poklesem zpět na 21 bodů až po dvou letech. Klinická diagnóza odpovídala kombinaci Alzheimerově nemoci s frontotemporální demencí, což nebylo ověřeno histopatologickým vyšetřením mozku. Genetické vyšetření nebylo provedeno ani u babičky ani vnuka. U babičky nebyl důvod, protože se jednalo o demenci s pozdním začátkem po 65. roce věku a v rodině se nevyskytlo onemocnění s demencí. Domníváme se, že u vnuka by vyšetření nebylo etické, když je celkem zdravý, není jasné, že by změny byly způsobeny jednoznačně neurodegenerativním onemocněním mozku a neexistuje ani účinná prevence ani léčba geneticky podmíněné demence.

Pět let od ukončení sledování pacientky v ambulanci a jeden rok po jejím úmrtí požádal 30letý vnuk o preventivní vyšetření kognitivních funkcí, protože na sobě pozoroval čím dál větší problém se zapamatováváním informací a jejich vybavováním. Vysokoškolsky vzdělaný jedinec přemýšlel i o tom, že se jedná o zcela přirozený proces nebo i vinu moderního způsobu života a nadužívání technologií. Ve třetí verzi Addenbrookského kognitivního testu (ACE-III) dosáhl normálního skóru s téměř plným počtem 97 ze 100 bodů. Jediné 3 body ztratil ve slovní produkci na písmeno P, kdy vyjmenoval pouze 10 slov za jednu minutu. Zároveň byl vyšetřen našimi vlastními kognitivními testy. V jedné naší baterii testů ztratil pouze 2 body z maximálních 35 bodů. Součástí byl test gest (TEGEST) s výsledkem 6 správně předvedených gest, která byla všechna vybavena bezprostředně i oddáleně [1,2]. V jiné naší domácí baterii krátkých testů získal 30 z maximálních 35 bodů. Součástí je ježková verze testu POBAV, v níž skóroval takto: 0 chyb v pojmenování // 7 správně vybavených obrázků (obr. 1). I když nejsou známy normy testu POBAV pro tuto věkovou kategorii, vzhledem k mladému věku a vysokému vzdělání bychom očekávali lepší výkony v druhé testové baterii a zejména v testu POBAV. Podle českých výkonů v ježkové verzi testu POBAV by vzdělanější starší osoby (s maturitou a více nebo 15 let vzdělání a více) měly vybavit alespoň 7 správných názvů obrázků [1]. Tento počet názvů obrázků je hraniční pro starší jedince. Je to přesně výsledek, kterého dosáhl o dvě generace mladší jedinec.

Pro osobu daného věku jsme vypočítali konkrétní výkon odhadovaný na základě regresní rovnice a percentilové tabulky na základě vyšetření 965 normálních osob (nepublikované výsledky v recenzním řízení). Podle regresní rovnice můžeme předpokládat 13,73 – 0,07335 * (věk = 30 let) = 16 správně vybavených názvů obrázků pro 30letou osobu. Podle normativní tabulky pro muže ve věku 50–68 let s vysokoškolským vzděláním je obvyklý počet správně vybavených názvů obrázků 9 ± 2. Výkon nižší o jednu směrodatnou odchylku, než průměr je obvyklou hranicí pro časnou mírnou kognitivní poruchu. Znamená to, že touto hranicí by bylo 9 – 2 = 7 obrázků, což byl výkon právě vnuka pacientky s demencí, který byl ale minimálně o 20 let mladší než pro uvažovanou normálovou podskupinu. Výkon vnuka je tedy orientačně slabší. Bližší závěry není možné vyvozovat, protože chybí psychometrické charakteristiky testu POBAV a normy pro mladší populaci.

Záznamový formulář a pokyny k používání testu POBAV jsou volně stažitelné z internetových stránek ABADECO [7].

Pro subjektivní stížnosti na poruchy paměti, slabší slovní produkci slov na P a nález v testu POBAV přijal nabídku vyšetření funkčního vyšetření mozku na Klinice nukleární medicíny ve FNKV.

Vyšetření regionální perfuze mozku technikou SPECT bylo provedeno podle protokolu Evropské asociace nukleární medicíny [8]. Vyšetřované osobě bylo vleže na zádech v klidné místnosti při zavřených očích i.v. aplikováno radiofarmakum ^99mTc-HMPAO (hexa-methyl-propylen-amino-oxim). Po 30 min byly zaznamenány obrazy perfuze mozku technikou SPECT na gamakameře Infinia-HAWKEYE (GE HealthCare, Chicago, IL, USA) s kolimátorem fan-beam, provedena rekonstrukce obrazů iterativní technikou a získány obrazy řezů ve třech rovinách (koronární, transverzální a sagitální) vč. trojrozměrných obrazů. Zrekonstruovaná data byla následně zpracována pomocí softwaru NeuroGam pro semikvantitivní hodnocení mozkové perfuze.

V systematickém přehledu o SPECT vyšetření mozku byla senzitivita 77 % a specificita 89 % pro diagnózu Alzheimerovy nemoci ve srovnání s normálními kontrolami, 71 a 76 % ve srovnání s vaskulární demencí a 72 a 78 % ve srovnání s frontotemporální demencí. Jako zlatý standard byla použita klinická diagnóza [7].

Zvláště zajímavé jsou studie, které hodnotily diagnostickou přesnost SPECT nebo PET pomocí histopatologického vyšetření mozku, protože hodnocení patologických znaků Alzheimerovy nemoci je považováno za nejvhodnější zlatý standard pro výzkum. Ve skupině 27 pacientů s histopatologickou verifikací byla senzitivita 93 % pro SPECT ve srovnání se 73 % pro klinickou diagnózu. V jiné studii 73 pacientů byla senzitivita 94 %, specificita 85 %, pozitivní prediktivní hodnota 92 %, negativní prediktivní hodnotu 88 % a diagnostická přesnost 90 %. U jiných 104 pacientů s demencí (80 z nich s Alzheimerovou nemocí byla senzitivitu 89 %, specificitu 80 % a diagnostická přesnost 83 % [7].

Při hodnocení patologického nálezu scintigrafické metody vyšetření mozku se posuzuje zvýšená nebo snížená akumulace radiofarmaka (RF) oproti normální distribuci v šedé hmotě mozkové kůry a podkoří. Snížená akumulace RF může být důsledkem redukce průtoku či snížením počtu neuronů nebo snížením aktivity a metabolismu v neuronech ve smyslu primární nebo sekundární neuronální dysfunkce (omezení příjmu indikátoru mozkovými buňkami).

Diagnostické parametry perfuzního SPECT mozku přesně definovány nejsou. Uvádějí se však typické obrazy pro poškození mozku často se vyskytující ne avšak diagnostické. Takže existuje několik takových typických obrazů: pro Alzheimerovu nemoc (AN) snížení perfuze/metabolizmu v kůře temporálních a parietálních laloků, hipokampu a gyru cinguli posterior již v rané fázi diagnostického zobrazování Alzheimerovy nemoci, v terminální fázi i frontálně. Dlouho zachovaná přetrvává v kortexu okcipitálních laloků. Okcipitální hypoperfuze se vyskytuje u demence s Lewyho tělísky. Hypoperfuze převážně frontálního typu bývá u frontotemporální demence, ale i u alkoholické demence, schizofrenie a pseudodepresivní demence. Pro vaskulární typ demence jsou typické perfuzní defekty odpovídající magistrálním cévám mozku. U mulitinfarktové demence jsou typická vícečetná difuzní ložiska hypoperfuze v korových i podkorových oblastech oboustranně nahodile.

K semikvantitativnímu hodnocení regionální mozkové perfuze byl použit software NeuroGam. Tento program umožnuje hodnotit průměrnou perfuzi v jednotlivých objemových částech a jejich následné promítnutí do 3D mapy/modelu mozku. Perfuze je vždy vztažena k hodnotě aritmetického průměru perfuze v dané objemové oblasti. V našem případě byla vztažena k aritmetickému průměru perfuze celého mozku. Odchylky od tohoto průměru jsou vyjádřeny v procentech a odstupňovány na barevné škále po 5 %. Bohužel výrobce a dostupná odborná literatura neudává konkrétní hodnoty odchylek od perfuze, která by vedla k jistější podpoře např. diagnózy AN. Za významnou odchylku pokládáme takovou, která je rovna anebo vyšší než 30 % průměrné perfuze celého mozku. Zkoumání odchylek a jejich případné specificity od průměrné perfuze v mozku je předmětem mnoha prací. Všechny dosud publikované práce ale bojují s nízkými počty osob. Navíc se většina z nich zabývá podstatně staršími pacienty. Právě publikováním podobných případů jako v naší kazuistice chceme upozornit na nutnost zabývat se i mladšími jedinci.

U našeho pacienta hypoperfuze nebyla zjevná na klasických transverzálních, koronárních a sagitálních řezech. Po kvantifikaci s promítnutím hypoperfuzních oblastí do trojrozměrného modelu mozku byly regiony s nižší perfuzí zřetelnější (obr. 2). Akumulace aktivity byla lehce nehomogenní. Hraniční až mírné redukce perfuze byly nejvíce v levé hemisféře spíše difuzního charakteru, především však frontálně, parietálně, okcipitálně. Perfuze vyšetřované osoby byla srovnávána k normálové databázi firmy Segami NeuroGam odpovídající věkové kategorii 16–45 let, nezohledňující pohlaví.

Tento nález byl pro lékaře nukleární medicíny tak překvapivý a znepokojivý, že nejprve hledali chybu při samotném provedení vyšetření. Při revizi postupů se nepřišlo na žádné pochybení ze strany personálu nebo technického provedení. Byla zvažována i varianta nežádoucího pohybu hlavy, a tudíž byla při rekonstrukci obrazů použita korekce na pohyb provedená softwarem. Po několikadenním pochybování, promýšlení a četném opakované rekonstrukci dat byly výsledné obrazy stejné. Přistoupilo se tedy i ke čtení znovu lékařem vč. hodnocení s časovými odstupy několika hodin i dnů. A výsledek byl stále stejný.

Výsledek vyšetření byl pak s vnukem následně šetrně konzultován a byl doporučen zdravý životní styl. Sám jej zhodnotil slovy, která ilustrují jeho vlastní rozpačité pocity: „Děkuji za zprávu. Ta nízká aktivita vlevo mě příliš neuklidňuje, proto se určitě za pár let zase ozvu. Do té doby Vám také držím palce, ať se Vám daří, jak ve výzkumu, tak v osobním životě.“ Považujeme za důležité vnuka dále sledovat minimálně pomocí použitých metodik POBAV a SPECT. Kontrolní vyšetření mohou dát odpověď, zda se jednalo o nespecifické nálezy a zakolísání, nebo budou mít konzistentní charakter v čase.

Pro nález na SPECT mozku nemáme jasné vysvětlení. Etiologie kognitivních poruch je heterogenní. Podrobná anamnéza neukazuje na možnou příčinu. Popisovaná osoba netrpí žádnými chronickými nemocemi včetně psychiatrických diagnóz. Neléčí se s úzkostmi, depresemi, ani nebere antidepresiva či hypnotika. Neguje psychické problémy v souvislosti se zaměstnáním, manželstvím, úmrtím v rodině, přestěhováním apod. Neprodělal žádné operace ani úrazy vč. hlavy. Chodí na preventivní prohlídky a je dárcem krve. Pouze celoživotně má zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi. Neužívá žádné léky. Nepije nadměrně alkohol (10 piv měsíčně, 4–5 l vína za čtvrt roku, méně než 0,5 l destilátu za rok). Neužívá drogy ani jiné návykové látky.

V laboratorním vyšetření má známou lehce zvýšenou hladinu bilirubinu (30 mmol/l, norma do 21). Jinak má normální iontogram, ureu, kreatinin, glukózu, osmolalitu, jaterní testy, cholesterol, triglyceridy, CRP, TSH, volný T4, vitaminy B12 a D a má normální krevní obraz. Na MR mozku má normální obraz, Hip-hop byl vpravo téměř 100 %, vlevo 95 %, nebyly zachyceny cévní změny, ani patologické nálezy v oblastech hypoperfuze. To dokládá známý fakt, že funkční metody jsou citlivější než strukturální.

Tento první popis a nálezy na světě otevírají otázky a další perspektivy. Má jedinec již v takto mladém věku založeny mozkové změny, které ho předurčují k podobnému osudu jako jeho babičku za několik desetiletí? První vyhledání osob v riziku rozvoje kognitivní poruchy by mohlo probíhat pomocí velmi krátkých a zároveň náročných testů ALBA a POBAV v osobním nebo vzdáleném vyšetření online [5,6,9]. U vhodných kandidátů by se časné změny mohly prokázat vyšetřením SPECT mozku, které by bylo vylepšeno o kvantifikaci a následnou trojrozměrnou vizualizaci mozkové perfuze. Provádí se pomocí semikvantitativního programu, např. NeuroGam, který výrazně zvyšuje informační potenciál funkčního zobrazení oproti obrazům v jednotlivých rovinách, jak dokládá naše kazuistika. Semikvantitativní hodnocení by se mohlo stát nástrojem k poznání perfuzní dysfunkce v časnějších stádiích demence, kdy ještě není vizuálně dostatečně vyjádřený typický vzorec. I když hypoperfuze může být nespecifická, její nález zvyšuje diagnostickou přesnost.

Na YouTube je pro zájemce vysvětleno formou krátkého videa, jak správně zpracovat tomografické řezy mozku do třírozměrných mozků pomocí programu Neurogam [10]. Při jeho častějším využívání můžeme vidět zajímavé nálezy nejen u pacientů s počínajícími kognitivními deficity, ale také u potomků pacientů s demencí.

Grantová podpora

Práce byla podpořena projektem Univerzity Karlovy Neurovědní COOPERATIO a MZ ČR – RVO (FNKV, 00064173).

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem práce nemají žádný konflikt zájmů.