Analýza dat v neurologii LXVII. - Statistická analýza studií s jedním zařazeným pa­cientem („N of 1 trials“)

Tímto dílem seriálu zakončíme výklad věnovaný klinickým studiím s jedním zařazeným pa­cientem (N1 studie). Jelikož jsme předchozí dva díly věnovali dost obsáhlému výkladu literatury a rozboru výhod a nevýhod N1 studií, uvedeme zde několik praktických příkladů, které provedený výklad doplní.

Individuální hodnocení pacientů v N1 studiích typicky produkuje časové řady hodnot sledované veličiny, přičemž sledovaný pacient je v čase vystavován různým experimentálním intervencím (placebo, léčba). Časová řada je tak dělena do etap, v rámci kterých provádíme jednotlivá měření. Tato měření se zde stávají statistickým vzorkem a naším cílem je jednak kvantifikovat hodnoty sledované veličiny v jednotlivých etapách, jednak tyto etapy (časové úseky) srovnat mezi sebou. Jde tedy o individualizované hodnocení, v nemž kontrolní etapy slouží u téhož pacienta jako referenční pro posuzování účinku léčby. Obecně hovoříme o longitudinálních datech a jejich analýza má samozřejmě významná specifika. Ně­kte­rým z nich se dnes pokusíme věnovat formou příkladů, pro detailní studium však musíme čtenáře odkázat na literaturu (např. na velmi přehlednou práci Edwardse z roku 2000 nebo Fitzmaurice et al z roku 2012). K danému tématu lze nalézt také kvalitní metodické výzkumné práce, které srovnávají přínos různých metod hodnocení, např. Chen a Chen (2014). Z recentního data vydání této práce je patrné, že statistické hodnocení N1 studií je téma stále živé a přinášející nové podněty.

Smyslem analýzy longitudinálních dat je kvantifikovat změny hodnot měřené veličiny u téhož jedince a určit příčinné faktory, které tyto změny způsobují či ovlivňují. Tuto snahu komplikuje samozřejmě variabilita sledované veličiny, tedy její fluktuace v čase či trendové změny, které nesouvisejí se zkoumanými léčebnými intervencemi. Nejčastějším primárním cílem těchto studií je určit, které změny souvisí s aplikovanou léčbou, a dále popsat, jak dlouho a za jakých podmínek jsou dosažené změny v čase udržitelné. Běžným sekundárním cílem je identifikace faktorů, které účinek léčby ovlivňují či maskují. Tyto faktory mohou být statické (např. v čase neměnné charakteristiky pacienta či nemoci) nebo se mohou měnit v čase, a jsou tedy sledovány paralelně s hlavní měřenou veličinou.

Příklad 1 v předchozím díle (č. 66) našeho seriálu doložil, že pro jednotlivé etapy N1 studie můžeme odhadovat v podstatě jakékoli sumární statistiky. V nejjednodušším případě tak odhadujeme průměr sledované veličiny Y v etapě experimentu s placebem a následně v etapě při aplikaci léčby. Odhady průměru doplníme například standardní chybou a můžeme je mezi sebou statisticky srovnat. Komplexnější přístupy k hodnocení longitudinálních dat usilují o vytvoření modelu (metoda lineárních nebo zobecněných lineárních modelů), které vyjádří hodnotu Y ve vztahu k jednotlivým ovlivňujícím faktorům. Uvažujme příklad N1 studie, která v etapách (blocích) náhodně střídá periody měření ovlivněné léčbou a placebem. Představme si průměrnou hodnotu sledované veličiny Y naměřenou v časovém bodě T, v bloku B a periodě měření P, kdy je aplikována léčba L. Průměrnou hodnotu pak můžeme zapsat jako Y_TPBL a její hodnotu vyjádřit modelem:

Y_TPBL = α + βL + YB + γP(B) + εT(P(B)),

kde βL vyjadřuje pevný efekt léčby, YB náhodný efekt bloku měření, γP(B) náhodný vliv periody měření v daném bloku a člen εT(P(B)) náhodnou chybu měření v daném časovém bodě v rámci periody a bloku. Konstantní člen α vyjadřuje hodnotu Y, pokud by všechny další vlivy byly rovny nule.

Je patrné, že jde o lineární model kombinující fixní efekt léčby L s náhodnými vlivy vyvolanými variabilitou v rámci opakovaných bloků a period měření a variabilitou samotné sledované proměn­né. Metodami regresní analýzy odhadujeme koeficienty, které umožní model číselně vyjádřit.

Výše uvedená rovnice modelu může být zjednodušena, pokud bychom například uvažovali, že měření v rámci dané periody a bloku se mění zcela náhodně a nekoreluje s hodnotami v jiných periodách a blocích měření. Potom by rovnice měla být vyjádřena tak, že zahrnuje fixní efekt zkoumané léčby a náhodné chyby, tedy:

 Y_TPBL = α + βL + εT(P(B))

Model chování sledované veličiny lze tudíž podstatně zjednodušit, avšak také rozšířit o další členy. Těmi může být například člen vyjadřující závislost hodnocené sledované veličiny na čase nebo člen kvantifikující trendovou složku, apod. Podrobný výklad těchto metod přesahuje rozsah vymezený pro tento díl seriálu, avšak vrátíme se k němu při výkladu regresních modelů.

Tento díl a také celé téma N1 studií uzavíráme příklady 1– 3, které se věnují konkrétním metodickým aspektům analýzy individuálních časových řad.

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Institut bio­statistiky a analýz, LF MU, Brno

e‑mail: dusek@iba.muni.cz