Neurologické komplikace spojené s asistovanou reprodukcí – kazuistika

Nejvýznamnějším vědeckým a terapeutickým objevem léčby neplodnosti v posledních desetiletích je asistovaná reprodukce, která využívá metod hormonální ovariální hyperstimulace a plánovanou indukci ovulace. Tato léčba s sebou nese riziko rozvoje tzv. ovariálního hyperstimulačního syndromu, který se může vyskytovat v různých stupních. Cílem práce je upozornit na některé neurologické komplikace, které se mohou v souvislosti s ovariální stimulací vyvinout. Mezi nejzávažnější řadíme cévní mozkové příhody. V první kazuistice prezentujeme 27letou pacientku, která prodělala po ovariální stimulaci ischemickou cévní mozkovou příhodu. Další neurologickou komplikací je pravděpodobně zvýšená frekvence a intenzita bolestí hlavy, zejména u nemocných s migrénami v anamnéze. V druhé kazuistice popisujeme 35letou ženu, u které došlo po terapii k rozvoji komplikované migrény. Léčbou navozená hormonální fluktuace může také nepříznivě ovlivnit aktivitu a vnímavost k rozvoji některých autoimunitních chorob, včetně roztroušené sklerózy. Ve třetí kazuistice se věnujeme 37leté pacientce, u které vznikla po ovariální stimulaci první ataka roztroušené sklerózy.

Klíčová slova:
asistovaná reprodukce – ovariální hyperstimulační syndrom – neurologické komplikace

Úvod

Poruchy plodnosti jsou v současné době diagnostikovány u 15–20 % párů v hospodářsky vyspělých zemích Evropy. Nejzásadnějším vědeckým a terapeutickým objevem léčby neplodnosti v posledních desetiletích je asistovaná reprodukce (ART). K jejím základním metodám patří in vitro fertilizace a embryotransfer (IVF + ET). Podstatou je navození ovariální hyperstimulace podáním agonistů nebo antagonistů gonadotropních hormonů. Následná aplikace choriového gonadotropinu (hCG) indukuje dozrání oocytů a před transferem embryí se podávají gonadotropiny k podpoře růstu děložní sliznice [1]. V České republice se v současnosti rodí více než 3 % dětí pomocí této metody.

Hormonální léčba je spojena s rizikem rozvoje ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Jedná se o iatrogenní komplikaci umělého oplodnění. Podle závažnosti rozdělujeme OHSS do několika stupňů na lehký, střední a těžký (tab. 1), který může skončit i fatálně [2]. Incidence této komplikace je udávána v rozmezí 0,5–11,2 % a je dána pravděpodobně souhrou několika faktorů. Střední stupeň OHSS se vyskytuje ve 2–5 %, těžké případy vyžadující hospitalizaci se objevují v méně než 1 % stimulovaných cyklů [2].

Terapie OHSS je především symptomatická a empirická. Základní léčba spočívá v zachování bilance tekutin, včasném podání albuminu a koloidů, prevenci trombotické příhody, případně punkcích ascitu a sledování klinických parametrů. Lehčí formy mají tendenci ke spontánní úpravě [3].

Tato práce vznikla díky projektu „CEITEC – Středoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje.

Predisponujícími faktory vzniku OHSS jsou astenický habitus, věk ženy do 30 let, přítomnost syndromu polycystických ovarií, typ použitého stimulačního protokolu, luteální suplementace hCG, OHSS v předchozí graviditě a v neposlední řadě také navozená gravidita [4–5].

V souvislosti s OHSS se mohou vyvinout některé neurologické komplikace, například rozvoj cévních mozkových příhod, předpokládá se také vyšší frekvence migrenózních záchvatů. Samotná ovariální stimulace může vést ke zvýšení vnímavosti k rozvoji některých autoimunitních onemocnění, včetně roztroušené sklerózy (RS).

V naší práci uvádíme několik pacientek s neurologickými komplikacemi v souvislosti s ovariální stimulací.

Kazuistika 1

Pacientka, 27 let, dosud zdravá bez interních komorbidit a známých vaskulárních rizikových faktorů podstoupila kompletní IVF cyklus s embryotransferem (ET). Během osmi dnů po ET se rozvíjel břišní dyskomfort a bolesti břicha. Osmý den byla ambulantně provedena punkce ascitu o objemu 3 000 ml. Následující, devátý den po ET došlo k náhlému rozvoji levostranné hemiparézy akcentované na horní končetině do plegie, postižení dolní končetiny bylo těžkého stupně. Na vstupním vyšetření mozku výpočetní tomografií (CT) nebylo prokázáno recentní ischemické ložisko. Transkraniální dopplerovská sonografie při přijetí prokázala okluzi v úseku M1 arteria cerebri media vpravo, tento nález zůstal stacionární i na kontrolním vyšetření po pěti dnech. Pacientce bohužel nemohla být podána intravenózní trombolýza ani jiná intervenční metoda, neboť byla přijata mimo časové okno i pro mechanickou trombektomii. Byla zjištěna gravidita, hodnota hCG při přijetí činila 105 U/l, narůstala až do 20. dne po ET, poté došlo k náhlému poklesu a pacientka spontánně potratila. Za hospitalizace byla provedena další punkce ascitu o objemu 2 000 ml. V krevních odběrech byla nalezena mírná leukocytóza, elevace jaterních testů, pokles celkové bílkoviny a albuminu. Byla prokázána heterozygotní Leidenská mutace faktoru V. Ultrasonografickým vyšetřením nebyla prokázána žilní trombóza dolních končetin ani pánevních žil. Také podezření na otevřené foramen ovale nebylo potvrzeno. Při propuštění z nemocnice desátý den od vzniku cévní mozkové příhody stále přetrvávala levostranná hemiparéza akcentovaná na horní končetině do plegie, postižení dolní končetiny zůstalo středně těžkého stupně. Pacientka je schopna chůze s doprovodem. Na kontrolní MR byla rozvinutá ischemie v oblasti bazálních ganglií vpravo a frontopa­rietálně vpravo (obr. 1 a 2) [6].

Kazuistika 2

Pacientka, 35 let, trpěla od osmi let migrénami, jinak neměla žádná onemocnění. Bolesti hlavy byly lokalizovány pravostranně, trvající průměrně dva dny s frekvencí asi jedenkrát měsíčně. Bolesti doprovázela fotofobie, fonofobie, nauzea a intermitentně zvracení. Od nástupu menstruace se bolesti hlavy vyskytovaly v souvislosti s menstruačním cyklem. Jednalo se o menstruační migrénu bez aury. Po nasazení hormonální antikoncepce došlo ke zvýšení intenzity bolestí hlavy, proto pacientka hormonální antikoncepci vysadila a stav se opět zlepšil. Pacientka byla vyšetřena a sledovaná na neurologii od roku 2004. Objektivní neurotopický nález byl v normě, CT vyšetření mozku s aplikací kontrastní látky a elektroencefalografické vyšetření neprokázalo patologický nález. Stav byl uzavřen jako migréna bez aury. Bolesti hlavy zpočátku reagovaly na běžná analgetika, od roku 2006 pacientka užívala triptany.

Ve 39 letech podstoupila ovariální stimulaci před IVF. Za měsíc se u pacientky rozvinula silná cefalea charakteru pravostranné hemikranie, která byla provázena zvracením a měla vyšší intenzitu než předchozí ataky. Během týdne se navíc přidaly subfebrilie a pravostranné otalgie, které odezněly do několika dní. Intenzita bolestí hlavy se poté zmírnila, jednalo se pravděpodobně o koincidenci migrény a sekundární bolesti hlavy při přechodném otogenním infektu. Kontrolní CT vyšetření mozku bylo v normě.

S odstupem jednoho měsíce se k bolestem hlavy přidaly parestezie pravé horní končetiny lokalizované akrálně a zraková aura. K vyloučení sekundární etiologie obtíží byla provedena magnetická rezonance (MR) mozku, která prokázala cystu glandulae pinealis o velikosti 8 × 6 mm bez známek útlaku okolních struktur. Neurochirurgická intervence nebyla indikována. Stav byl zhodnocen jako komplikace migrény (status migrenosus). Po léčbě triptany došlo ke zlepšení stavu, bolesti hlavy i ložiskové příznaky zcela odezněly do dvou měsíců. Cefalea nebyla kontraindikací k další ovariální stimulaci a pacientka absolvovala ve 40 letech znovu cyklus IVF. Nyní je ve 3. měsíci gravidity, bez obtíží.

Kazuistika 3

Pacientka, 37 let, trpěla od 30 let amenor­rheou a opakovaně podstoupila IVF. V léčebném protokolu byl použit gonadotropin-releasing hormon, folikuly stimulační hormon, modulátory estrogenních receptorů a hCG. Pět stimulačních cyklů proběhlo bez komplikací. V průběhu šestého cyklu stimulace si pacientka začala stěžovat na nespecifické obtíže, zvýšenou únavnost, nesoustředěnost a poruchu kognitivních funkcí. K hospitalizaci byla přijata pro lehkou pravostrannou hemiparézu. Diferenciálně diagnosticky byla zvažována vaskulární nebo demyelinizační etiologie. Na CT vyšetření mozku bylo popsáno parietálně vlevo nad postranní komorou izodenzní ložisko okrouhlého tvaru o velikosti 25 mm, lemované malým edémem. Následně bylo provedeno MR vyšetření mozku, kde byla prokázána vícečetná T2 hyperintenzní ložiska supratentoriálně, největší z nich, tumoriformní o velikosti 40 × 26 × 28 mm s lehkým postkontrastním sycením vlevo při zadním rohu postranní komory. V minulosti pacientka neměla žádné zobrazovací vyšetření mozku, proto nebylo možno provést srovnání s předchozím nálezem. V mozkomíšním moku, který byl nezánětlivý, bylo prokázáno sedm oligoklonálních pásů, které nebyly přítomny v séru. Byl dia­gnostikován klinicky izolovaný syndrom. Pacientka byla léčena kortikoidy, podali jsme metylprednizolon v dávce 3 g a byla zahájena imunomodulační terapie interferony. Došlo ke zlepšení klinického stavu a snížení EDSS skóre ze stupně 3,5 na 1,5, pravostranná diparéza zcela regredovala. Kontrolní MR vyšetření mozku s odstupem dvou měsíců prokázalo zmenšení tumoriformní plaky a snížení počtu T2 hyperintenzních ložisek (obr. 3 a 4).

Diskuze

Klíčovou roli v patofyziologii OHSS hraje zvýšení kapilární permeability vlivem uvolněných vazoaktivních látek produkovaných vaječníky v průběhu ovariální stimulace a únik tekutiny z cév do extravaskulárního prostoru, zejména do dutiny břišní, pohrudniční nebo perikardiální. Na poruše kapilární permeability se podílejí především renin-angiotenzin systém, interleukiny, tumor nekrotizující faktor alfa, endotelin-1 a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF) [7]. Větší výpotky se mohou projevit klinicky především dušností, která je jedním z prvních příznaků signalizujících závažný stav. K dušnosti přispívá vysoká poloha bránice při ascitu, který může být i monstrózních rozměrů, spolu s velkým objemem ovarií, která mohou dosáhnout většího průměru než 15 cm. Dušnost může být způsobena také pleurálním či perikardiálním exudátem [2].

Hemokoncentrace, která vznikla transsudací, zvyšuje riziko intravaskulární trombózy i bez větší primární alterace hodnot koagulačních parametrů [2].

Zvyšuje se riziko intravaskulární tepenné nebo žilní trombózy a rozvoje ischemických cévních mozkových příhod (CMP), embolizačních příhod nebo trombózy žilních splavů. Tyto komplikace se většinou vyskytují v souvislosti s rozvojem těžké formy OHSS. Incidence se uvádí mezi 0,5 a 1 % [6]. U pacientky popisované v kazuistice se jednalo o těžkou formu OHSS s nálezem masivního ascitu.

Bylo popsáno několik případů žen, u kterých vznikla po ovariální stimulaci ischemická (CMP) [8,9,10], trombóza žilních splavů [11] nebo kardioembolická příhoda [12]. Tyto případy prokazují, že ovariální stimulace může být rizikovým faktorem pro rozvoj CMP u jinak zdravých žen. Riziko trombóz se dále zvyšuje při současné koincidenci s dalšími faktory, např. Leidenskou mutací nebo antifosfolipodovým syndromem. U pacientek s antifosfolipidovým syndromem je popisována zvýšená incidence spontánních abortů [13], tyto nemocné častěji podstupují ART a jsou vystaveny vyššímu riziku rozvoje OHSS spolu s komplikací v podobě trombembolické příhody [13].

Léčba ischemické CMP v těhotenství je specifická. Pokud se pacientka dostaví v časovém okně a splňuje kritéria pro podání intravenózní nebo intraarteriální trombolýzy, je těhotenství považováno za všeobecnou kontraindikaci. Pouze v případě akutního, život ohrožujícího stavu je nutné posoudit terapeutický přínos a riziko této léčby. Ve studiích prováděných na zvířatech bylo prokázáno, že rekombinantní tkáňový aktivátor plazmimogenu (rTPA) neprostupuje placentou a nebyly prokázány známky teratogenicity [14]. V literatuře bylo popsáno také několik případů podání trombolýzy gravidní pacientce. rTPA byl například podán nemocné ve třetím trimestru těhotenství, u které byla prokázána okluze arteria carotis media vpravo, pět hodin po rozvoji levostranné hemiplegie. Neurologický nález kompletně regredoval a pacientka o tři dny později porodila zdravé dítě [15].

V léčbě sekundární prevence ischemické cévní mozkové příhody se užívá kyselina acetylsalicylová. Její podání může v počátku těhotenství zvýšit riziko potratu. Ve třetím trimestru vzrůstá riziko předčasného uzavření ductus arteriosus, prodloužení těhotenství a porodu a také hemoragických komplikací během porodu u matky i novorozence. Z těchto důvodů by kyselina acetylsalicylová neměla být ve třetím trimestru těhotenství podávána [16].

Další neurologickou komplikací in vitro fertilizace a embryotransferu je pravděpodobně zvýšená frekvence a intenzita bolestí hlavy, zejména u nemocných s migrénami v anamnéze. Kolísání sérové hladiny estrogenů je považováno za spouštěcí faktor migrenózní bolesti hlavy. Toto potvrzuje retrospektivní studie pacientek podstupujících stimulaci před IVF [17]. Protokoly ART jsou asociovány s výraznou hormonální fluktuací. Cefalea se nejčastěji vyskytovala ve fázi ovariální stimulace, kdy jsou sérové hladiny estrogenu nejnižší [17].

Předpokládá se také, že by mohla existovat asociace mezi migrénami a rozvojem OHSS. Ze studie Rolleneho et al vyplývá, že v patogenezi obou onemocnění se významně uplatňuje porušená regulace dopaminergního systému, na které by se mohly podílet podobné genové mutace vázané na dopamin. Bylo prokázáno, že po podání dopaminových agonistů došlo ke snížení kapilární permeability a zlepšení OHSS [18].

Léčbou navozená hormonální fluktuace může také nepříznivě ovlivnit aktivitu a vnímavost k rozvoji některých autoimunitních chorob, včetně RS [19]. RS postihuje 1,5–2,5krát častěji ženy než muže a k rozvoji onemocnění dochází nejčastěji ve fertilním věku [20]. Pohlavní hormony mají pleiotropní efekt, který závisí na koncentraci, zejména u estrogenů, jejich konverzi na jiné metabolity a interakci s vnitřním prostředím. Výsledné ovlivnění komplexních interakcí mezi imunitním systémem a lokálním prostředím pohlavními hormony vede ke zvýšení nebo útlumu autoimunitní reakce [21]. Bylo prokázáno, že nízké hladiny estrogenů navozují Th-1 typ imunitní odpovědi a expresi prozánětlivých cytokinů. Naopak vysoké hladiny estrogenů a progesteron navozují Th-2 typ imunitní odpovědi a zvýšení sekrece protizánětlivých cytokinů [22].

Byl popsán zvýšený počet roční frekvence relapsů; relaps rate u pacientek po ovariální stimulaci před IVF. Bylo také prokázáno, že podání agonistů gonadotropních hormonů v léčebném protokolu ovlivňuje nepříznivěji průběh nemoci a relaps rate než podání jejich antagonistů [23].

Závěr

Poruchy plodnosti jsou v současné době velmi časté. Metody umělého oplodnění dávají párům novou naději, současně ale mohou být spojeny s rizikem rozvoje hyperstimulačního syndromu. Cílem tohoto sdělení je upozornit na možné nejčastější neurologické komplikace, spojené s umělým oplodněním

Tato práce vznikla díky projektu „CEITEC – Středoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje.

MUDr. Iva Okáčová

Neurologická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: Iva.okacova@fnbrno.cz

Přijato k recenzi: 2. 11. 2011

Přijato do tisku: 20. 4. 2012