Léky navozený systémový lupus erythematodes při terapii interferonem beta‑1b –  kazuistika

Léky navozený systémový lupus erythematodes (SLE) je více či méně vzácno u komplikací terapi e některými léky. Nastupuje po měsících až letech terapi e příslušným medikamentem, pravděpodobnost jeho výskytu sto upá s délko u medikace a kumulativní dávko u léku. Mezi příznaky tohoto syndromu patří především artralgi e, myalgi e, horečka, serozitidy, kožní exantém a produkce antinukle árních protilátek. Na rozdíl od SLE jeho příznaky po vysazení vyvolávajícího agens postupně odeznívají. Autoři uvádějí případ 43leté nemocné s roztro ušeno u sklerózo u mozkomíšní, u které se po osmileté aplikaci interferonu beta‑1b rozvinul léky navozený SLE.

Klíčová slova:
roztroušená skleróza mozkomíšní - interferon beta – léky navozený systémový lupus erythematodes

Úvod

Roztro ušená skleróza mozkomíšní (RS) je a uto imunitní zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nejčastěji invalidizující mladé lidi ve věku 25– 40 let s prevalencí výskytu 100/ 100 tis. obyvatel v naší zeměpisné šířce [1]. V so učasnosti jso u lékem první volby u nemocných s remitentně‑relabující formo u RS tzv. preparáty typu DMD (Dise ase Modifying Drugs), ke kterým patří interferon (IFN) beta‑1a a 1b a glatiramer acetát. Tyto léky modulují funkci imunitního systému organizmu, čímž snižují aktivitu onemocnění. Prvním lékem z této skupiny, který byl zaveden do terapi e RS, je IFN beta‑1b. Přes jeho výrazný a nepopiratelný přínos k léčbě RS může jeho podávání výjimečně vést k exacerbaci některých a uto imunitních onemocnění –  např. a uto imunitní tyreo iditidy či systémového lupus erythematodes (SLE). Vzácným a velmi závažným nežádo ucím účinkem je rozvoj léky navozeného SLE syndromu [1,2].

Účelem našeho sdělení je upozornit na možnost rozvoje léky navozeného SLE syndromu u nemocných s RS léčených IFN beta‑1b.

Kazuistika

43letá žena je od roku 1990 léčena pro remitentně‑relabující formu roztro ušené sklerózy mozkomíšní. Od února 1998 si aplikovala IFN beta‑1b v dávce 8 mil IU s.c. obden. Léčba byla snášena velice dobře, kromě mírného „flu‑like“ (tj. chřipce podobnému) syndromu dobře re agujícího na terapii nestero idními antiflogistiky. Klinicky nebyla patrná aktivita onemocnění s poslední atako u v roce 2001. V ne urologickém nálezu byla staci onárně přítomna po uze převaha reflexů vlevo a stopová paleocerebelární symptomatika s hodnoto u Kurtzkeho škály (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 1,5. Kromě RS se paci entka v minulosti léčila pro lehko u sideropenicko u anémii a chronický lumbo ischi adický syndrom s kořenovo u iritací L5 vpravo diskogenní eti ologi e. V březnu 2006 začala po aplikaci IFN beta‑1b pociťovat výrazné chřipkové příznaky a objevila se intenzivní lokální kožní re akce. Praktickým lékařem a následně i na naší ambulanci byly zjištěny vysoké hodnoty sedimentace erytrocytů (FW) 110– 135/ hod, v rámci revmatologického skríningu byla nalezena přítomnost antinukle árních protilátek (ENA), včetně anti‑Ro a anti‑La protilátek. Paci entka byla hospitalizována na interní klinice. Zde byla zjištěna progredující renální insufici ence s hodnotami kre atininu až 223 mmol/ l (norma 53– 124 mmol/ l), výrazně snížená glomerulární filtrace 0,97 ml/ s (norma 1,25– 2,2 ml/ s) a tubulární resorpce 0,96 (norma 0,983– 1), glykosuri e až 22,5 mmol/ l při normální glykemii, al­buminuri e (166,1 mg/ l za 24 hod při normě 0– 20 mg/ l/ 24 hod), lehká proteinuri e (0,64 g/ l při normě 0– 0,1 g/ l) a hematuri e. Histologickým vyšetřením bi opsi e ledvin byla prokázána aktivní tubulo interstici ální nefritida. Došlo k rozvoji sekundární arteri ální hypertenze dobře kompenzovatelné malo u dávko u betablokátoru. Vzhledem ke xeroftalmii potvrzené Schirmerovým testem (na levém oku 3 mm, na pravém oku 2 mm) byla stanovena di agnóza: Sjögrenův syndrom v rámci léky navozeného SLE. Nemocná ukončila aplikaci IFN beta‑1b a byla zahájena léčba kortiko idy. Došlo k normalizaci renálních funkcí a poklesu FW na 22/ 56. Přes opakované upozornění na příčinno u so uvislost mezi renálním postižením a aplikací IFN beta‑1b nemocná trvala na jeho opětovném podávání, takže si ho od června 2006 znovu aplikovala v plné dávce. Při pravidelných revmatologických kontrolách nebyly přítomny známky aktivity léky navozeného SLE. V říjnu 2006 došlo opět ke zvýraznění lokálních kožních re akcí po aplikaci IFN, dokonce se vytvořil hematom v m. rectus abdominis. Podávání IFN bylo přerušeno, ale od ledna 2007 si paci entka opět vyžádala pokračování v terapii tímto preparátem. Při kontrole v březnu 2007 byl prokázán relaps tubulo interstici ální nefritidy s glykosuri í a proteinuri í. Proto byla terapi e IFN beta‑1b definitivně ukončena a nemocná byla převedena na léčbu glatiramer acetátem. Tento preparát musel být ovšem po několika málo aplikacích vysazen pro nežádo ucí účinky (oprese na hrudi, dušnost). Z indikace revmatologa byla do června 2006 podávána nízká dávka metylprednisolonu a docházelo k pomalé úpravě renálních funkcí a regresi zánětlivých markerů. Oftalmologicky byla sledována v místě bydliště, kde Schirmerův test nebyl prováděn. V listopadu 2007 se rozvinula další ataka RS manifestující se kvadrupyramidovým syndromem výrazněji vyjádřeným na dolních končetinách a obo ustranno u neocerebelární symptomatiko u, kompletně regredující po přeléčení intravenózními kortiko idy. Pro intoleranci terapi e preparáty první volby byla v prosinci 2007 zahájena terapi e natalizumabem.

Diskuze

SLE je a uto imunitní onemocnění nejasné eti ologi e zprostředkované B- lymfocyty produkujícími řadu a utoprotilátek, které způsobují vaskulitidu postihující různé vnitřní orgány. So učasně je spojen se změno u reologických vlastností krve. Charakteristická je tvorba antinukle árních protilátek (ANA) [1]. Lze prokázat několik typů těchto protilátek: protilátky proti histonům, protilátky proti dvo uvláknové (anti‑dsDNA) či jednovláknové, denaturované DNA (anti‑ssDNA) a skupina protilátek proti extrahovatelným jaderným antigenům (ENA) –  proti ribonukleoproteinu (anti‑RNP), anti‑Sm (Smith), anti‑Scl- 70, anti‑Jo- 1, anti‑SS- A/ Ro a anti‑SS-B/ La [3].

Léky navozený SLE, nebo též lupus‑like syndrom, je vzácno u komplikací terapi e některými léky a klinicky imituje SLE. Nastupuje po několika týdnech nebo i letech podávání daného medikamentu a jeho incidence sto upá s délko u aplikace a kumulativní dávko u vyvolávajícího agens [4]. Za spo uštěcí moment a uto imunity je považováno působení oxidativních metabolitů podávaného léku [5].

Všeobecně uznávanými di agnostickými kritérii lupus‑like syndromu jso u: a) kontinuální expozice vyvolávajícímu léku; b) výskyt alespoň jednoho symptomu typického pro SLE (tab. 1); c) nepřítomnost příznaků SLE před zahájením terapi e podezřelým medikamentem a d) regrese symptomů během týdnů či měsíců po vysazení vyvolávajícího léku [4].

První případ léky navozeného SLE byl popsán v roce 1945 u nemocného léčeného sulfasalazinem. Následně byl tento fenomén pozorován v so uvislosti s léčbo u hydralazinem v roce 1953 [6]. V so učasnosti je známo kolem 80 léků schopných vyvolat tento syndrom. Nejčastěji bývá popisován při léčbě procainamidem, chlorpromazinem, captoprilem, metyldopo u, acebutolem, isoni azidem, karbamazepinem, penicilaminem, sulfasalazinem atd. [6]. V posledních letech se rozvíjí léčba preparáty ovlivňujícími hladiny cytokinů. Tyto jso u patrně schopny navodit tvorbu a utoprotilátek a následně indukovat rozvoj a uto imunitních onemocnění [5]. Léky navozený SLE bývá vzácně popisován i u nemocných s chronicko u myelo idní le ukemi í či maligním melanonem léčených IFN alfa [7] či u nemocných s RS aplikujících si IFN beta. Zde převládá muskulo­skeletární symptomatika. Uvádí se, že až u 14 % paci entů s revmato idní artritido u léčených anti‑tumor nekrotizujícím faktorem- alfa (anti‑TNF alfa) lze prokázat anti‑dsDNA protilátky, převážně typu IgM [5].

Nejčastějšími příznaky léky navozeného SLE jso u artralgi e nebo artritidy, myalgi e, serozitidy, febrili e, hepato- splenomegali e, kožní eflorescence a přítomnost ANA protilátek, která je prokazatelná po celo u dobu podávání vyvolávajícího agens [6]. Méně často bývá postižen nervový systém a ledviny, na rozdíl od SLE [8]. Rovněž věk postižených paci entů je rozdílný: průměrný věk paci entů s léky navozeným SLE je průměrně 50– 70 let na rozdíl od paci entů s SLE, kde se uvádí kolem 29 let. Polovina paci entů s léky navozeným SLE jso u ženy, u SLE je jejich zasto upení 90%. U SLE dominuje postižení renálních funkcí, které bývá i příčino u mortality nemocných. Úmrtí paci enta s léky navozením SLE je ale extrémně vzácné. Dle literárních údajů v USA až 10 % paci entů vedených pod di agnózo u SLE trpí ve skutečnosti léky navozeným SLE [9].

Terapi e léky navozeného SLE spočívá v ukončení terapi e vyvolávajícím medikamentem, po kterém následuje pozvolná regrese klinických i laboratorních abnormit [6].

Naproti tomu je známa exacerbace již di agnostikovaného SLE po expozici určitým látkám, např. antibi otikům (sulfonamidy, cefalosporiny, erytromycin), nestero idním antiflogistikům (piroxikam, diclofenac) či dermatologikům. V literatuře se např. popisuje rozvoj aseptické meningitidy u nemocného s SLE po podání ibuprofenu [5].

U naší nemocné došlo k rozvoji lupus‑like syndromu po osmiletém podávání IFN beta‑1b v monoterapii. Hlavními příznaky byla zvýšená sedimentace erytrocytů, přítomnost ENA protilátek, rozvoj interstici ální nefritidy s renálním selháváním a sicca syndrom. Po vysazení IFN se postupně upravují renální funkce, ustupují známky zánětu, stále jso u prokazovány ENA protilátky. V so učasnosti je nemocná po první intravenózní aplikaci natalizumabu. Klinicky vše proběhlo bez komplikací, revmatologicko u kontrolu zatím ne absolvovala.

Závěr

Ačkoli je léčba paci entů s RS IFN beta výrazným přínosem a zlepšuje prognózu onemocnění, může vést k více či méně závažným nežádo ucím účinkům. Indukce tzv. lupus‑like syndromu patří k poměrně vzácným a závažným komplikacím. V případě výskytu příznaků typických pro SLE je nutné na tuto skutečnost pomýšlet. Potvrzení di agnózy je indikací k okamžitému ukončení terapi e IFN.

MUDr. Vladimíra Sládková

Centrum pro di agnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění

Ne urologická klinika LF UP a FN Olomo uc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomo uc

e‑mail: sladkovav@centrum.cz

Přijato k recenzi: 26. 6. 2007 

Přijato do tisku: 19. 5. 2008